Rick Stewart wist niets van de laburnumbomen die in Bulgarije groeien – en hun potentieel om een medicijn te produceren om te stoppen met roken – toen hij de CEO was van het farmaceutische bedrijf Amarin.
Hij zat te diep in de geneesmiddelenindustrie, een plek die vaak bekritiseerd werd vanwege de kortzichtige focus op winst. Hij moest eerst falen. Alleen dan zag hij de kans in die geelbloeiende bomen.
Nu probeert Stewart, met de hulp van de National Institutes of Health, het van de laburnum afgeleide medicijn op de Amerikaanse markt te introduceren. De pil werkt door het verlangen naar tabak te onderbreken, net als Pfizers best verkopende Chantix, maar mogelijk zonder de opvallende bijwerkingen van dat medicijn en tegen een veel lagere prijs. Een recente reeks positieve onderzoeken heeft de vooruitzichten van de pil versterkt. Tegenwoordig zijn onderzoekers enthousiast over wat de eerste nieuwe behandeling voor stoppen met roken in jaren zou kunnen zijn.
“We hebben dit nodig”, zei David Shurtleff, adjunct-directeur van het NIH Center for Complementary and Integrative Health, en legde uit waarom zijn bureau helpt om het medicijn goedgekeurd te krijgen.
Maar de belofte van laburnum is niet nieuw. Het werd gewoon – decennia lang – over het hoofd gezien en wees op gaten in de manier waarop medicijnen traditioneel worden ontwikkeld.
Van links naar rechts Ronald Martell, Rick Stewart en Anthony Clarke van Extab. Stewart wil het stoppen met roken medicijn Tabex hernoemen naar Extab voor verkoop in West-Europese en Amerikaanse markten. (Tom Pilston) In 2007 had Stewart zijn baan als hoofd van Amarin op een ander medicijn gezet. Miraxion was bedoeld voor de behandeling van de ziekte van Huntington en vertoonde al vroeg tekenen van verbetering van de symptomen van de neurologische aandoening. Maar toen mislukte het medicijn twee late-fase onderzoeken. Investeerders in Amarin, een bedrijf van $ 240 miljoen gevestigd in New Jersey, waren stomverbaasd. De aandelen van het bedrijf daalden met 80 procent. Stewart had geen baan.
“De CEO valt altijd op zijn zwaard”, zegt Stewart, 56, nu.
Maar Miraxion leek patiënten met Huntington te helpen – het duurde gewoon langer dan de zes maanden die tijdens de klinische onderzoeken waren toegewezen. Toch was de schade aangericht. Dit bracht Stewart en Anthony Clarke, die ook zijn baan verloren nadat ze de proeven voor Amarin hadden uitgevoerd, ertoe zich af te vragen welke andere verkeerd begrepen medicijnen er op de markt waren. Ze gingen op jacht.
“Deze medicijnen zijn onverzorgd of ongewenst. Ze hebben liefdevolle zorg nodig ”, zegt Stewart. “En de farma, om welke reden dan ook, kan er niet mee bezig zijn.”
Ze richtten buiten Londen een klein bedrijfje op met de naam Ricanto – een mengelmoes van hun voornamen. Ze omschrijven de focus van het bedrijf als optimalisatie van farmaceutische activa. Ze geloofden dat innovatie niet beperkt was tot nieuwe medicijnen. Soms gaat het erom oude te herontdekken.
Ricanto vond een samengesteld medicijn dat door een paar Europese artsen werd gebruikt voor een zeldzame auto-immuunziekte en introduceerde het op een grotere markt. Het hielp vervolgens bij het identificeren van een behandeling voor ernstige epilepsie bij kinderen en verkocht de drugsrechten aan het in San Diego gevestigde Zogenix in een deal van $ 130 miljoen.
In 2009 hoorde Stewart van de laburnumbomen.
Een collega vertelde hem over een bedrijf in Bulgarije, Sopharma genaamd, dat het stoppen-met-roken-medicijn Tabex maakte. De pillen bevatten cytisine, een natuurlijke verbinding die wordt aangetroffen in de zaden van de boom. Het medicijn werd gekweekt in enorme boomgaarden van laburnum in Bulgarije. Cytisine richtte zich op hersenreceptoren om het verlangen naar nicotine te blokkeren. De kracht ervan werd althans in de jaren veertig erkend, toen Russische soldaten in de Tweede Wereldoorlog, met een tekort aan tabak, naar verluidt de bladeren van de boom gingen roken. Sommige soldaten ontdekten dat ze geen sigaretten meer nodig hadden.
Sopharma begon in 1964 met het maken van de cytisinepillen van het merk Tabex, maar deze waren alleen verkrijgbaar in Centraal- en Oost-Europa.
Stewart had nog nooit van de drug gehoord. Maar hij was geïntrigeerd. Hij was ook op zijn hoede. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie roken bijna 1 miljard mensen wereldwijd. Tabak krijgt de schuld van 5 miljoen doden per jaar. Een goedkoop, effectief medicijn om rokers te helpen stoppen, zou enorm zijn. Hij vroeg zich af hoe anderen deze kans hadden kunnen missen.
Er zijn slechts drie behandelingsopties voor Amerikaanse rokers die willen stoppen.
Chantix is de nieuwste, die in 2006 op de markt kwam. Destijds was het het eerste voorgeschreven medicijn dat is goedgekeurd voor stoppen met roken door de Amerikaanse Food and Drug Administration in bijna een decennium, sinds het antidepressivum Zyban van GlaxoSmithKline. Afgezien van die twee medicijnen zijn er ook het nicotinevervangende tandvlees, de zuigtabletten en de pleisters. Maar dat is het. De belofte van behandelingen zoals nicotinevaccins of andere medicijnen was uitgevlamd. Er is niets nieuws over de snoek gekomen.
In 2008 boekte Chantix (verkocht als Champix in het buitenland) een wereldwijde verkoop van $ 846 miljoen. Maar dat aantal kaskrakers daalde het jaar daarop met 17 procent toen de FDA Chantix en Zyban een “zwarte doos” -waarschuwing gaf vanwege het risico op suïcidaal gedrag en andere psychische problemen. Toen Pfizer geconfronteerd werd met een golf van schadelijke publiciteit, schikte hij 2900 rechtszaken voor bijna $ 300 miljoen. De reputatie van Chantix lijdt nog steeds. Vorig jaar boekte het $ 647 miljoen aan verkopen.
Het risico op ernstige bijwerkingen verontrustte Stewart.
Cytisine en Chantix werken op vergelijkbare manieren. In feite hebben Pfizer-chemici het plantaardige product nauwkeurig bestudeerd terwijl ze hun synthetische medicijn ontwikkelden. Maar Pfizer heeft zijn derivaat aangewakkerd om de werkzaamheid te vergroten. Stewart merkte op dat Tabex een database van 5 miljoen gebruikers in Oost-Europa had verzameld zonder tekenen van Chantix-achtige bijwerkingen.
“Waarom zien we de suïcidaliteit niet?” hij herinnert zich denken.
Een studie suggereerde dat het was omdat cytisine minder krachtig is. En veel onderzoekers geloven tegenwoordig dat de ergste bijwerkingen die aan Chantix worden toegeschreven – zoals zelfmoordgedachten – geen verband houden met het medicijn. (Een onderzoek van Pfizer dat later dit jaar uitkomt, zal naar verwachting door velen dit idee ondersteunen.) Maar grote verschillen tussen de twee medicijnen worden gevonden in andere ernstige reacties, waaronder abnormale dromen, slapeloosheid en misselijkheid. Deze zijn zeldzaam voor cytisine, maar komen voor bij tot wel 30 procent van de Chantix-gebruikers.
Stewart sloot een deal met Sopharma. Hij wilde het medicijn in West-Europa en de Verenigde Staten laten goedkeuren. In plaats van het Tabex te noemen, zou de pil Extab heten.
Maar Stewart had nog steeds een enorm probleem met cytisine.
‘Er zit geen geld in’, zei dr. Taylor Hays, directeur van het Nicotine Dependence Center in de Mayor Clinic in Rochester, Minnesota, die het heerlijk zou vinden als cytisine hier een injectie krijgt. “En dat is wat mensen meestal motiveert om het op de markt te brengen. Het geld gaat ervoor zorgen. “
“Het is gewoon frustrerend om te denken dat er iets is dat mensen zou kunnen helpen en dat we het niet gebruiken”, zegt dr. Nancy Rigotti, directeur van de Tobacco Treatment Unit in het Massachusetts General Hospital.
Een natuurlijk product als cytisine kan niet worden gepatenteerd. Dat maakt haar marktpositie moeilijker te verdedigen. En om een medicijn goedgekeurd te krijgen, zijn miljoenen dollars nodig. Farmaceutische bedrijven zeggen dat de kosten voor het ontwikkelen en verkrijgen van goedkeuring voor een nieuw medicijn $ 1 miljard bedragen. Dit zou kunnen verklaren waarom sommige bedrijven enorme winsten hebben geboekt met behandelingen voor zeldzame ziekten, zoals het medicijn van Genzyme voor de ziekte van Goucher, dat $ 300.000 per jaar kost.
“Ze zijn gefixeerd op octrooibescherming en nieuwe medicijnen,” zei Stewart.
Stewart rekent op twee dingen om winst te maken met Extab. Een daarvan is de beperkte voorraad cytisine. Een concurrent zou enorme boomgaarden met laburnumbomen moeten planten – honderdduizenden – en vier jaar wachten voordat de medicijnbevattende zaden konden worden geoogst.
Het andere is dat Extab nieuw is op de Amerikaanse markt. Niemand heeft ooit geprobeerd het goedgekeurd te krijgen. Het medicijn zou dus vijf jaar Amerikaanse marktexclusiviteit hebben als een nieuw medicijn onder de Hatch-Waxman Act van 1984. Dat is minder dan de typische periode van 20 jaar voor gepatenteerde medicijnen. Maar het is iets.
“Het is een heel oud, nieuw medicijn”, zegt Stewart.
Toch had hij hulp nodig om het medicijn door het Amerikaanse doolhof van regelgeving te krijgen. Hij moest geluk hebben. En dat deed hij.
Britse medische autoriteiten boden aan om te betalen voor en een klinische proef met cytisine uit te voeren. In 2011 werden de bevindingen gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, waaruit bleek dat cytisine 3,4 keer meer kans had dan placebo om mensen te helpen stoppen met roken en dat een jaar lang zo te houden, vergelijkbaar met Chantix.
Vervolgens vergeleek een review door onderzoekers van de Universiteit van Sheffield cytisine met Chantix en concludeerde dat hoewel er meer onderzoek nodig was, “Cytisine zowel klinisch effectiever als kosteneffectiever is dan (Chantix).”
Maar het echte keerpunt kwam in december, toen een andere studie werd gepubliceerd in de New England Journal of Medicine. Onderzoekers van het National Institute for Health Innovation in Nieuw-Zeeland ontdekten dat cytisine superieur was aan de nicotine-vervangende kauwgom of pleister.
Het medicijn had nu twee grootschalige klinische onderzoeken onder zijn riem.
Maar er ligt nog meer werk voor de boeg.
“Ik ben ofwel absoluut boos, of ik geloof er echt in”, zegt Stewart.
Europese toezichthouders en de FDA overwegen wat ze nog meer nodig hebben, zegt Stewart.
Ter voorbereiding is een laboratorium in Californië onlangs begonnen met veiligheidstests in een vroeg stadium op Extab. De NIH pakt de rekening op. Shurtleff van de NIH zei dat het bureau veelbelovende medicijnen wil steunen die geen duidelijk pad naar de markt hebben, met name natuurlijke producten.
“Dat is waar we binnenkomen en dat kapitaal verstrekken”, zegt hij.
Het kan nog drie tot vijf jaar duren voordat de FDA de zegen krijgt. Stewart zei dat hij hoopt een partner te vinden om zijn kleine bedrijf op de Amerikaanse markt te helpen. Hij veegt ook elke suggestie weg dat Extab het zou opnemen tegen Chantix, dat wordt gemaakt door een van ’s werelds grootste farmaceutische bedrijven. Het is een strategische zet van zijn kant.
“Ze zullen ons verpletteren”, zegt hij.
Stewart schatte dat Extab vijf jaar na de lancering wereldwijd een jaarlijkse omzet van $ 400 miljoen zou kunnen realiseren. Pfizer zal dat merken.
Momenteel is de aanvoer van cytisine afkomstig van 100.000 laburnumbomen die in Bulgarije zijn geplant in velden omringd door beschermende hekken. Stewart weet dat dat niet genoeg zal zijn als alles volgens plan verloopt – als de FDA het goedkeurt, als Extab van start gaat. Hij zal de productie moeten opvoeren.
Hij heeft plannen om nog 300.000 van die geelbloeiende bomen te planten, waaronder enkele in de Verenigde Staten, boomgaarden die zo groot zijn dat ze niet te missen zijn.