Rick Stewart wist niets van de goudenregen bomen die in Bulgarije groeiden – en hun potentieel om een medicijn te produceren om te stoppen met roken – toen hij de chief executive was van het farmaceutische bedrijf Amarin.
Hij zat te diep in de geneesmiddelenindustrie, een plaats die vaak werd bekritiseerd vanwege zijn kortzichtige focus op winst. Hij moest eerst falen. Alleen dan zag hij de kans in die geelbloeiende bomen.
Nu, met de hulp van de National Institutes of Health, probeert Stewart het van laburnum afgeleide medicijn op de Amerikaanse markt te introduceren. De pil werkt door het hunkeren naar tabak te onderbreken, net zoals Pfizer’s bestverkopende Chantix, maar mogelijk zonder de opvallende bijwerkingen van dat medicijn en tegen een veel lagere prijs. Een recente reeks positieve onderzoeken heeft de vooruitzichten van de pil versterkt. Tegenwoordig zijn onderzoekers enthousiast over wat de eerste nieuwe behandeling voor stoppen met roken in jaren zou kunnen zijn.
“We hebben dit nodig”, zegt David Shurtleff, adjunct-directeur van het NIH Center for Complementary and Integrative Health, en legt uit waarom zijn bureau helpt om het medicijn goedgekeurd te krijgen.
Maar de belofte van laburnum is niet nieuw. Het werd gewoon over het hoofd gezien – decennialang – en benadrukte gaten in de manier waarop drugs traditioneel worden ontwikkeld.
Van links naar rechts Ronald Martell, Rick Stewart en Anthony Clarke van Extab. Stewart wil het stoppen met roken medicijn Tabex hernoemen als Extab voor verkoop in West-Europese en Amerikaanse markten. (Tom Pilston) In 2007 had Stewart zijn baan als hoofd van Amarin op een ander medicijn gezet. Miraxion was bedoeld voor de behandeling van de ziekte van Huntington en vertoonde al vroeg tekenen van verbetering van de symptomen van de neurologische aandoening. Maar toen mislukte het medicijn twee onderzoeken in een laat stadium. Beleggers in Amarin, een bedrijf van 240 miljoen dollar gevestigd in New Jersey, stonden versteld. Het aandeel van het bedrijf daalde 80 procent. Stewart had geen werk meer.
“De CEO valt altijd op zijn zwaard”, zegt Stewart, 56, nu.
Maar Miraxion leek patiënten met de ziekte van Huntington te helpen – het duurde alleen langer dan de zes maanden die waren toegewezen tijdens de klinische onderzoeken. Toch was het kwaad geschied. Dit bracht Stewart en Anthony Clarke, die ook zijn baan verloor na het uitvoeren van de proeven voor Amarin, ertoe aan zich af te vragen welke andere onbegrepen medicijnen er waren. Ze gingen op jacht.
“Deze medicijnen zijn onverzorgd of ongewenst. Ze hebben liefdevolle zorg nodig’, zegt Stewart. “En de farma kan zich om wat voor reden dan ook niet druk maken om hen.”
Ze richtten een klein bedrijf op buiten Londen genaamd Ricanto – een mix van hun voornamen. Ze beschrijven de focus van het bedrijf als optimalisatie van farmaceutische activa. Ze geloofden dat innovatie niet beperkt bleef tot nieuwe medicijnen. Soms gaat het gewoon om het herontdekken van oude.
Ricanto vond een samengesteld medicijn dat door enkele Europese artsen werd gebruikt voor een zeldzame auto-immuunziekte en introduceerde het op een grotere markt. Vervolgens hielp het bij het identificeren van een behandeling voor ernstige epilepsie bij kinderen en verkocht het de drugsrechten aan het in San Diego gevestigde Zogenix in een deal van $ 130 miljoen.
In 2009 hoorde Stewart van de laburnumbomen.
Een collega vertelde hem over een bedrijf in Bulgarije, Sopharma genaamd, dat een stop-rokend middel maakte, Tabex genaamd. De pillen bevatten cytisine, een natuurlijke stof die voorkomt in de zaden van de boom. Het medicijn werd gekweekt in enorme laburnumboomgaarden in Bulgarije. Cytisine richtte zich op hersenreceptoren om hunkeren naar nicotine te blokkeren. De kracht ervan werd in ieder geval erkend sinds de jaren veertig, toen Russische soldaten in de Tweede Wereldoorlog, met een tekort aan tabak, naar verluidt begonnen met het roken van de bladeren van de boom. Sommige soldaten ontdekten dat ze geen sigaretten meer nodig hadden.
Sopharma begon in 1964 met het maken van de cytisinepillen van het merk Tabex, maar ze waren alleen verkrijgbaar in Centraal- en Oost-Europa.
Stewart had nog nooit van het medicijn gehoord. Maar hij was geïntrigeerd. Hij was ook op zijn hoede. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie roken wereldwijd bijna 1 miljard mensen. Tabak is verantwoordelijk voor 5 miljoen doden per jaar. Een goedkoop, effectief medicijn om rokers te helpen stoppen zou enorm zijn. Hij vroeg zich af hoe anderen deze kans hadden kunnen missen.
Er zijn slechts drie behandelingsopties voor Amerikaanse rokers die willen stoppen.
Chantix is de nieuwste, die in 2006 op de markt kwam. Destijds was het het eerste voorgeschreven medicijn dat door de Amerikaanse Food and Drug Administration werd goedgekeurd voor stoppen met roken in bijna tien jaar, sinds GlaxoSmithKline’s antidepressivum Zyban. Afgezien van die twee medicijnen, zijn er ook de nicotinevervangende kauwgom, zuigtabletten en pleisters. Maar dat is het. De belofte van behandelingen zoals nicotinevaccins of andere medicijnen was uitgedoofd. Er is niets nieuws op de snoek gekomen.
In 2008 boekte Chantix (verkocht als Champix in het buitenland) $ 846 miljoen aan wereldwijde verkopen. Maar dat blockbuster-aantal daalde het jaar daarop met 17 procent toen de FDA een ‘black box’-waarschuwing gaf aan Chantix en Zyban vanwege het risico op suïcidaal gedrag en andere psychische problemen. Geconfronteerd met een golf van schadelijke publiciteit, schikte Pfizer 2.900 rechtszaken voor bijna $ 300 miljoen. De reputatie van Chantix lijdt nog steeds. Vorig jaar boekte het een omzet van $ 647 miljoen.
Stewart maakte zich zorgen over het risico op ernstige bijwerkingen.
Cytisine en Chantix werken op vergelijkbare manieren. In feite hebben de chemici van Pfizer het plantaardige product nauwkeurig bestudeerd toen ze hun synthetische medicijn ontwikkelden. Maar Pfizer heeft zijn derivaat aangejaagd om de werkzaamheid te vergroten. Stewart merkte op dat Tabex een database van 5 miljoen gebruikers in Oost-Europa had verzameld zonder tekenen van Chantix-achtige bijwerkingen.
“Waarom zien we de suïcidaliteit niet?” hij herinnert zich denken.
Eén studie suggereerde dat dit kwam omdat cytisine minder krachtig is. En veel onderzoekers geloven tegenwoordig dat de ergste bijwerkingen die aan Chantix worden toegeschreven – zoals zelfmoordgedachten – geen verband houden met het medicijn. (Velen verwachten dat een Pfizer-studie die later dit jaar zal verschijnen, dit idee ondersteunt.) Maar er worden grote verschillen tussen de twee geneesmiddelen gevonden bij andere ernstige reacties, waaronder abnormale dromen, slapeloosheid en misselijkheid. Deze zijn zeldzaam voor cytisine, maar worden gezien bij maximaal 30 procent van de Chantix-gebruikers.
Stewart sloot een deal met Sopharma. Hij wilde het medicijn laten goedkeuren in West-Europa en de Verenigde Staten. In plaats van het Tabex te noemen, zou de pil Extab heten.
Maar Stewart had nog steeds een enorm probleem met cytisine.
“Er zit geen geld in,” zei Dr. Taylor Hays, directeur van het Nicotine Dependence Center in de Mayor Clinic in Rochester, Minnesota, die graag zou zien dat cytisine hier een kans krijgt. “En dat is wat mensen meestal motiveert om het op de markt te brengen. Het geld zal het aandrijven.”
“Het is gewoon frustrerend om te bedenken dat er iets is dat mensen zou kunnen helpen en dat we het niet gebruiken”, zegt Dr. Nancy Rigotti, directeur van de Tabaksbehandelingseenheid van het Massachusetts General Hospital.
Een natuurproduct als cytisine kan niet worden gepatenteerd. Dat maakt zijn marktpositie moeilijker te verdedigen. En om een medicijn goedgekeurd te krijgen, zijn miljoenen dollars nodig. Geneesmiddelenbedrijven zeggen dat de kosten voor het ontwikkelen en verkrijgen van goedkeuring voor een nieuw medicijn $ 1 miljard bedragen. Dit zou kunnen verklaren waarom sommige bedrijven kaskrakers hebben geboekt met behandelingen voor zeldzame ziekten, zoals het medicijn van Genzyme voor de ziekte van Goucher, dat $ 300.000 per jaar kost.
‘Ze zijn gefixeerd op octrooibescherming en nieuwe medicijnen,’ zei Stewart.
Stewart rekent op twee dingen om winst te maken met Extab. Een daarvan is de beperkte voorraad cytisine. Een concurrent zou enorme boomgaarden met goudenregen bomen moeten planten – honderdduizenden – en vier jaar moeten wachten voordat de zaden die de medicijnen bevatten, geoogst konden worden.
Het andere is dat Extab nieuw is op de Amerikaanse markt. Niemand heeft ooit geprobeerd om het goedgekeurd te krijgen. Dus het medicijn zou vijf jaar exclusiviteit op de Amerikaanse markt hebben als een nieuw medicijn onder de Hatch-Waxman Act van 1984. Dat is minder dan de typische termijn van 20 jaar voor gepatenteerde medicijnen. Maar het is iets.
“Het is een heel oud, nieuw medicijn”, zegt Stewart.
Toch had hij hulp nodig om het medicijn door het doolhof van de Amerikaanse regelgeving te krijgen. Hij moest geluk hebben. En dat deed hij.
Britse medische autoriteiten boden aan om een klinische proef met cytisine te betalen en uit te voeren. In 2011 werden de bevindingen gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, waaruit bleek dat cytisine 3,4 keer meer kans had dan placebo om mensen te helpen stoppen met roken en een jaar lang zo te blijven, vergelijkbaar met Chantix.
Vervolgens vergeleek een onderzoek door onderzoekers van de Universiteit van Sheffield cytisine met Chantix en concludeerde dat hoewel meer onderzoek nodig was, “Cytisine naar schatting zowel klinisch effectiever als kosteneffectiever is dan (Chantix).”
Maar het echte keerpunt kwam in december, toen een andere studie werd gepubliceerd in de New England Journal of Medicine. Onderzoekers van het Nieuw-Zeelandse National Institute for Health Innovation ontdekten dat cytisine superieur was aan de nicotinevervangende kauwgom of pleister.
Het medicijn had nu twee grootschalige klinische onderzoeken op zijn naam staan.
Maar er ligt nog meer werk in het verschiet.
“Ik ben ofwel helemaal gek of ik geloof dat ik er echt in geloof”, zegt Stewart.
Europese regelgevers en de FDA overwegen wat ze nog meer nodig hebben, zegt Stewart.
Ter voorbereiding is een laboratorium in Californië onlangs begonnen met veiligheidstests in een vroeg stadium op Extab. De NIH neemt de rekening op. Shurtleff van de NIH zei dat het bureau veelbelovende medicijnen wil ondersteunen die geen duidelijk pad naar de markt hebben, met name natuurlijke producten.
“Dat is waar we binnenkomen en dat kapitaal verstrekken”, zegt hij.
Het kan nog drie tot vijf jaar duren voordat de FDA toestemming geeft. Stewart zei dat hij hoopt een partner te vinden om zijn kleine bedrijf op de Amerikaanse markt te helpen. Hij veegt ook elke suggestie van de hand dat Extab het zou opnemen tegen Chantix, dat wordt gemaakt door een van ’s werelds grootste farmaceutische bedrijven. Het is een strategische zet van hem.
‘Ze zullen ons verpletteren’, zegt hij.
Stewart schatte dat Extab vijf jaar na de lancering wereldwijd $ 400 miljoen aan jaarlijkse omzet zou kunnen behalen. Pfizer zal dat merken.
Momenteel is de aanvoer van cytisine afkomstig van 100.000 goudenregen bomen geplant in velden omringd door beschermende hekken in Bulgarije. Stewart weet dat dat niet genoeg zal zijn als alles volgens plan verloopt – als de FDA het goedkeurt, als Extab van de grond komt. Hij zal de productie moeten opvoeren.
Hij heeft plannen om nog 300.000 van die geelbloeiende bomen te planten, waaronder enkele in de Verenigde Staten, boomgaarden die zo groot zijn dat ze niet te missen zijn.