Roken wordt al eeuwen in verband gebracht met gewichtsverlies. In de moderne wereld brengen advertenties en andere aspecten van de populaire cultuur slankheid vaak in verband met sigaretten. Ook wetenschappelijk onderzoek ondersteunt deze koppeling over het algemeen; onderzoekers hebben ontdekt dat rokers een lagere body mass index hebben dan niet-rokers, en ze hebben ontdekt dat nicotine de hoeveelheid voedsel die dieren eten vermindert.
Hoewel nicotine wordt beschouwd als een eetlustremmer, is er weinig bekend over het werkelijke werkingsmechanisme in de hersenen. Hoofdauteur Yann Mineur van de Yale University School of Medicine en zijn collega’s hebben enig licht geworpen op dit probleem. Ze hebben een pad gevonden dat bepaalt hoe nicotine de voedselinname vermindert. Hun ontdekking, die verschijnt in een recent nummer van Wetenschapzou mensen mogelijk kunnen helpen stoppen met roken en zou kunnen leiden tot nieuwe manieren om obesitas te behandelen.
Mineur ontdekte dat nicotine en een medicijn genaamd cytisine beide de voedselinname van muizen met maximaal 50 procent verminderen en de lichaamsvetmassa met ongeveer 15 tot 20 procent verlagen. Nicotine bindt zich aan de nicotine-acetylcholinereceptoren in het centrale en perifere zenuwstelsel, en cytisine bindt zich nog selectiever aan die nicotine-receptoren. Wanneer een chemische stof wordt toegevoegd die de binding van cytisine aan de nicotinereceptoren blokkeert, vertoonden de muizen minder anorexiagedrag. Dit bracht Mineur en zijn collega’s tot de conclusie dat activering van de nicotine-acetylcholinereceptoren essentieel is voor het verminderen van de eetlust.
Bij verder experimenteren ontdekten Mineur en zijn team dat een bepaalde subeenheid (de β4-subeenheid) in nicotine-acetylcholinereceptoren direct betrokken is bij het produceren van anorexia-effecten. Toen de onderzoekers de expressie van deze subeenheid uitschakelden, had een nicotinedrug zoals cytosine geen anorexia-effect op muizen. Deze subeenheid komt tot uiting in een bundel neuronen (de boogvormige kern) in de mediobasale hypothalamus, wat suggereert dat nicotine specifiek op deze cellen inwerkt.
De knockdown-resultaten brachten de onderzoekers ertoe de functies van verschillende neuronen in de mediobasale hypothalamus te onderzoeken. De β4-subeenheid in zijn nicotine-acetylcholinereceptoren wordt tot expressie gebracht door één type neuron, de pro-opiomelanocortine (POMC)-cellen. De onderzoekers ontdekten dat nicotinegeneesmiddelen zich binden aan nicotine-acetylcholinereceptoren op POMC-neuronen en ervoor zorgen dat deze neuronen vuren.
Wanneer de onderzoekers gedurende één tot twee minuten nicotine op POMC-neuronen aanbrachten, vuurden de POMC-neuronen vaker af. Het effect hangt af van hoeveel nicotine aanwezig is. Een kleine dosis van 0,5 µM zorgt voor een toename van ongeveer 173 procent, terwijl een grotere dosis van 50 µM het vuren met ongeveer 456 procent verhoogt. Het is bekend dat het activeren van POMC-neuronen verlies van eetlust en een toename van het energieverbruik veroorzaakt. Concreet ontdekten Mineur en zijn team dat een type hormoon geproduceerd door POMC-neuronen, melanocortine genaamd, van cruciaal belang is voor nicotine om een anorexia-effect te hebben.
Om het proces samen te vatten, ontdekte Mineur dat nicotine en andere nicotinegeneesmiddelen een anorexia-effect hebben door eerst te interageren met de β4-subeenheid van nicotine-acetylcholinereceptoren die tot expressie worden gebracht door POMC-neuronen. Dit activeert de POMC-neuronen, waardoor het hormoon melanocortine vrijkomt. De auteurs merken op dat de β4-subeenheid mogelijk niet de enige betrokken is. Verder onderzoek zou kunnen onthullen dat andere subeenheden van de nicotine-acetylcholinereceptoren ook een belangrijke rol spelen.
Door een mechanisme te bieden dat regelt hoe nicotine de eetlust onderdrukt, hebben Mineur en zijn collega’s de mogelijkheid geopend om verschillende therapieën op maat te maken om mensen te helpen gewicht te verliezen zonder de negatieve effecten van het gebruik van tabaksproducten. Het zou bijvoorbeeld mogelijk kunnen zijn om medicijnen te synthetiseren die minder giftig of verslavend zijn dan nicotine, maar een vergelijkbaar werkingsmechanisme hebben in de hersenen. Dergelijke medicijnen kunnen mensen helpen om obesitas te bestrijden.
Wetenschap2011. DOI: 10.1126/wetenschap.1201889 (Over DOI’s)