Studies hebben aangetoond dat specifieke nicotine-acetylcholinereceptoren geactiveerd zijn, die POMC-neuronen en melanocortine-route triggeren.
Wetenschappers hebben een biochemische route in de hersenen geïdentificeerd die het door nicotine veroorzaakte mechanisme medieert waarmee het roken van sigaretten de eetlust onderdrukt. Bemoedigend is dat de betrokken receptoren anders lijken te zijn dan de receptoren waarvan bekend is dat ze het verlangen naar tabak bij rokers opwekken.
Onderzoekers van Yale University en Baylor College of Medicine rapporteren hun bevindingen in Wetenschap Het artikel is getiteld “Nicotine vermindert voedselopname door activering van POMC-neuronen.”
Rokers hebben een aanzienlijk lagere body mass index dan niet-rokers, en hebben de neiging om aan te komen als ze stoppen, meldt het onderzoeksteam, geleid door Marina R. Picciotto, MD, aan de afdeling Psychiatrie van de Yale University School of Medicine, en Mariella De Biasi. , MD, bij het Baylor College of Medicine’s Center on Addiction, Learning and Memory.
De effecten op het lichaamsgewicht worden toegeschreven aan de nicotine in tabak, omdat in diermodellen bekend is dat nicotine de voeding vermindert. Hoewel bekend is dat nicotine enige effecten heeft op het metabolisme van perifere energie, is er weinig bekend over de routes van het centrale zenuwstelsel die de effecten ervan op de voedselopname en het lichaamsgewicht mediëren.
Om te proberen te identificeren welke hersenreceptoren en stroomafwaartse routes betrokken zijn bij door nicotine geïnduceerde eetlustonderdrukking, gebruikte het team een combinatie van farmacologische, moleculair-genetische, elektrofysiologische en voedingsstudies. Ze voerden eerst studies uit bij muizen om aan te tonen dat activering van centrale α3β4 nicotine-acetylcholinereceptoren (nAChR’s) door nicotine essentieel was voor de bijbehorende vermindering van de voedselopname.
Dit betrof het toedienen van proefdieren met ofwel nicotine of een meer selectieve α3β4 nAChR-agonist, cytisine. Behandelde dieren vertoonden tot 50% vermindering van de voedselopname en een vermindering van 15-20% van de lichaamsvetmassa. Omgekeerd elimineerde het uitschakelen van de expressie van de bβ nAChR-subeenheid door het toedienen van een neuronspecifiek shRNA in de hypothalamus de anorexia-effecten van cytisinetoediening.
Eerdere studies hebben aangetoond dat activering van pro-opiomelanocortinecellen (POMC) in het boogvormige kerngebied van de hersenen de voedselopname verlaagt en het energieverbruik verhoogt, terwijl verlies van POMC-genfunctie leidt tot obesitas bij mens en dier. Met deze bevindingen in gedachten, veronderstelden de onderzoekers dat activering van α3β4 nAChR’s door nicotine en cytisine ook POMC-neuronen kan triggeren.
Ze bevestigden aanvankelijk dat de bβ nAChR inderdaad aanwezig was in neuronen die waren ontleed uit transgene muizen die GFP tot expressie brachten onder controle van de POMC-promotor. Verdere studies toonden vervolgens aan dat chronische nicotine- en cytisinebehandeling de markers van POMC-activering in de ARC van muizen die werden behandeld met nicotinegeneesmiddelen met ongeveer 50% verhoogde zonder enig detecteerbaar effect op andere neuronale subtypes in de regio.
De grootste toenames in POMC-activering deden zich voor na een acute injectie van de verbindingen. Directe elektrofysiologische tests toonden aan dat de toepassing van nicotinegeneesmiddelen het spontane vuren van POMC-neuronen tot 350% verhoogde in vergelijking met de basislijn. Het toedienen van de nicotine-antagonist mecamylamine had daarentegen geen effect op het afvuren van POMC-neuronen.
Toen de onderzoekers POMC-knock-outmuizen behandelden met verschillende doses nicotine of cytisine en de voedselinname gedurende 24 uur bepaalden, ontdekten ze dat de POMC-knock-outs geen significante verandering in voedselinname vertoonden als reactie op nicotine of cytisine, terwijl met cytisine behandelde wildtype dieren van nature verminderde hun voedselopname bij elk van de geteste cystineconcentraties.
Het team ging verder om te bepalen of de door POMC geïnduceerde afgifte van melanocortine betrokken is bij door nicotine geïnduceerde hypofagie door een shRNA te gebruiken om de expressie van de melanocortine 4-receptor in POMC-relevante hersengebieden tot zwijgen te brengen. Zoals verwacht, remde de knockdown van de melanocortine 4-receptor de door nicotine geïnduceerde vermindering van de voedselinname significant af. Een vergelijkbaar patroon werd waargenomen als reactie op acute cytisine.
De gecombineerde resultaten ondersteunen het idee dat nAChR-subeenheden kritische receptoren vertegenwoordigen voor het bemiddelen van energieverbruik en voedingspatronen, concluderen de auteurs. “POMC-neuronen en de daaropvolgende activering van melanocortine 4-receptoren waren cruciaal voor door nicotine geïnduceerde afname van de voedselopname bij muizen.
“Deze studie toont aan dat nicotine de voedselopname en het lichaamsgewicht verlaagt door het hypothalamische melanocortinesysteem te beïnvloeden en identificeert kritische moleculaire en synaptische mechanismen die betrokken zijn bij door nicotine geïnduceerde verminderde eetlust. α3β4-agonisten kunnen daarom nuttig zijn om de gewichtstoename na het stoppen met roken te beperken, en nicotinegeneesmiddelen kunnen ook nuttig zijn om obesitas en gerelateerde stofwisselingsstoornissen onder controle te houden. “