Studies hebben aangetoond dat specifieke nicotine-acetylcholine-receptoren geactiveerd zijn, die de POMC-neuronen en de melanocortine-route triggeren.
Wetenschappers hebben een biochemische route in de hersenen geïdentificeerd die het door nicotine geactiveerde mechanisme bemiddelt waardoor het roken van sigaretten de eetlust onderdrukt. Het is bemoedigend dat de betrokken receptoren anders lijken te zijn dan die waarvan bekend is dat ze het verlangen naar tabak bij rokers opwekken.
Onderzoekers van Yale University en Baylor College of Medicine rapporteren hun bevindingen in: Wetenschap. Het artikel is getiteld “Nicotine verlaagt de voedselinname door activering van POMC-neuronen.”
Rokers hebben een opmerkelijk lagere body mass index dan niet-rokers, en hebben de neiging om aan te komen als ze stoppen, meldt het onderzoeksteam, geleid door Marina R. Picciotto, MD, aan de Yale University School of Medicine’s Department of Psychiatry, en Mariella De Biasi , MD, aan het Baylor College of Medicine’s Center on Addiction, Learning and Memory.
De effecten op het lichaamsgewicht zijn toegeschreven aan de nicotine in tabak, omdat bekend is dat nicotine de voeding in diermodellen vermindert. Hoewel bekend is dat nicotine enige effecten heeft op het perifere energiemetabolisme, is er echter weinig bekend over de routes van het centrale zenuwstelsel die de effecten ervan op de voedselinname en het lichaamsgewicht mediëren.
Om te proberen te identificeren welke hersenreceptoren en stroomafwaartse routes betrokken zijn bij nicotine-geïnduceerde eetlustonderdrukking, gebruikte het team een combinatie van farmacologische, moleculair genetische, elektrofysiologische en voedingsstudies. Ze voerden eerst studies uit bij muizen om aan te tonen dat activering van centrale α3β4-nicotinische acetylcholinereceptoren (nAChR’s) door nicotine essentieel was voor de bijbehorende vermindering van de voedselinname.
Dit omvatte het toedienen van proefdieren met ofwel nicotine of een meer selectieve α3β4 nAChR-agonist, cytisine. Behandelde dieren vertoonden een vermindering van de voedselinname tot 50% en een vermindering van de lichaamsvetmassa met 15-20%. Omgekeerd, het uitschakelen van de expressie van de bβ nAChR-subeenheid door toediening van een neuron-specifiek shRNA in de hypothalamus schafte de anorexische effecten van cytisinetoediening af.
Eerdere studies hebben aangetoond dat activering van pro-opiomelanocortinecellen (POMC) in het boogvormige kerngebied van de hersenen de voedselinname vermindert en het energieverbruik verhoogt, terwijl verlies van POMC-genfunctie leidt tot obesitas bij mens en dier. Met deze bevindingen in gedachten, veronderstelden de onderzoekers dat activering van α3β4 nAChR’s door nicotine en cytisine ook POMC-neuronen kan activeren.
Ze bevestigden aanvankelijk dat de bβnAChR inderdaad aanwezig was in neuronen die waren ontleed van transgene muizen die GFP tot expressie brachten onder controle van de POMC-promoter. Verdere studies toonden vervolgens aan dat chronische nicotine- en cytisinebehandeling de markers van POMC-activering in de ARC van muizen die met nicotinemedicijnen werden behandeld, met ongeveer 50% verhoogde zonder enige detecteerbare effecten op andere neuronale subtypes in de regio.
De grootste toename in POMC-activering vond plaats na een acute injectie van de verbindingen. Directe elektrofysiologische tests toonden aan dat het gebruik van nicotinemedicijnen het spontaan vuren van POMC-neuronen tot 350% verhoogde in vergelijking met de uitgangswaarde. Daarentegen had het toedienen van de nicotineantagonist mecamylamine geen effect op het afvuren van POMC-neuronen.
Toen de onderzoekers POMC-knock-outmuizen behandelden met verschillende doses nicotine of cytisine en de voedselinname gedurende 24 uur maten, ontdekten ze dat de POMC-knock-outs geen significante verandering in voedselinname vertoonden als reactie op nicotine of cytisine, terwijl met cytisine behandelde wildtype dieren van nature verminderde hun voedselinname bij elk van de geteste cystineconcentraties.
Het team ging verder om te bepalen of de POMC-geïnduceerde afgifte van melanocortine betrokken is bij nicotine-geïnduceerde hypofagie door een shRNA te gebruiken om de expressie van de melanocortine 4-receptor in POMC-relevante gebieden van de hersenen tot zwijgen te brengen. Zoals verwacht, dempte de knock-out van de melanocortine 4-receptor de nicotine-geïnduceerde vermindering van de voedselinname aanzienlijk. Een soortgelijk patroon werd waargenomen in reactie op acute cytisine.
De gecombineerde resultaten ondersteunen het idee dat nAChR-subeenheden kritische receptoren vertegenwoordigen voor het mediëren van energieverbruik en voedingspatronen, concluderen de auteurs. “POMC-neuronen en daaropvolgende activering van melanocortine 4-receptoren waren van cruciaal belang voor door nicotine geïnduceerde verlagingen van de voedselinname bij muizen.
“Deze studie toont aan dat nicotine de voedselinname en het lichaamsgewicht verlaagt door het hypothalamische melanocortinesysteem te beïnvloeden en identificeert kritische moleculaire en synaptische mechanismen die betrokken zijn bij nicotine-geïnduceerde afname van de eetlust. α3β4-agonisten kunnen daarom nuttig zijn voor het beperken van de gewichtstoename na het stoppen met roken, en nicotinemedicijnen kunnen ook nuttig zijn om obesitas en aanverwante stofwisselingsstoornissen onder controle te houden.”