Het roken van tabak is een van de meest hardnekkige en wijdverspreide verslavingen en wordt gedreven door de nicotine in tabaksrook. Bij mensen is tabak een zeer verslavende drug, maar in diermodellen is de belangrijkste verslavende component van tabak, nicotine, minder sterk dan andere drugs, zoals cocaïne. Er zijn waarschijnlijk vele redenen voor deze discrepantie. Ten eerste is tabak legaal en bijna universeel toegankelijk, dus er is meer kans op blootstelling aan tabak dan aan illegale drugs, en het stigma op het gebruik ervan kan lager zijn. Ten tweede zijn er meer dan 4.000 bestanddelen van tabaksrook, en andere bestanddelen dan nicotine kunnen bijdragen aan tabaksgebruik. Ten derde, en misschien wel het belangrijkste, heeft nicotine veel effecten op hersencircuits en gedrag die verder gaan dan het vermogen om neuronale systemen te stimuleren die betrokken zijn bij primaire versterking; en complexe acties op deze systemen kunnen bijdragen aan rookgedrag en terugval bij rokers.
Roken blijft de belangrijkste vermijdbare doodsoorzaak in ontwikkelde landen, en sommige rokers melden roken als een methode voor gewichtsbeheersing. Rokers hebben een aanzienlijk lagere body mass index dan niet-rokers en komen aan als ze stoppen met roken. Deze effecten op het lichaamsgewicht werden toegeschreven aan nicotine omdat nicotine de voeding in diermodellen vermindert. Nicotine heeft enkele effecten op het perifere energiemetabolisme, maar er is weinig bekend over mogelijke routes van het centrale zenuwstelsel die de effecten van nicotine op de voedselinname en het lichaamsgewicht mediëren. Het identificeren van deze routes kan helpen bij het bepalen van mogelijke cholinerge modulatie van eetlust en gewichtsbeheersing, maar kan ook leiden tot de ontwikkeling van nieuwe eetlustremmers die ook kunnen helpen bij het stoppen met roken. Studies naar de biologische basis voor nicotineversterking hebben geholpen bij het ontwerpen van nieuwe behandelingen om te stoppen met roken, zoals varenicline.
Rokers melden echter om vele redenen dat ze roken, waaronder het vermogen om symptomen van angst en depressie onder controle te houden of de wens om de eetlust onder controle te houden. Varenicline, een gedeeltelijke α4/β2-receptoractivator die momenteel wordt gebruikt om te stoppen met roken, is dus een voorbeeld van selectief medicijnontwerp dat heeft bijgedragen aan het stoppen met roken. In overeenstemming met het vermogen van nicotine om dopamine (DA) -signalering te verbeteren, kan perifere afgifte van nicotine de extracellulaire DA-niveaus gedurende meer dan een uur verhogen. Het vermogen van nicotine om glutamaatsignalering op dopamine-neuronen te verbeteren, is voorgesteld als een mechanisme dat ten grondslag ligt aan deze aanhoudende door nicotine geïnduceerde DA-afgifte, die de acute effecten van nicotine op de activiteit van DA-gebruikende neuronen overleeft. Nicotine is dus zeer effectief bij het stimuleren van het DA-systeem, een circuit dat nodig is voor de versterking van medicijnen.
Een van de medicijnen die oorspronkelijk werd gebruikt om de honger bij roken te beheersen, is cytisine, een alkaloïde die wordt gewonnen uit de bezem van houtskoolbranders (Cytisus scoparius). De farmacologische specificiteit van cytisine en de relatief lage dosis (1,5 mg/kg) die nodig is om de voedselinname te verminderen, suggereren dat activering van centrale α3β4-receptoren essentieel is voor de anorexia-effecten van nicotine. Bovendien heeft mecamylamine (een niet-competitieve nicotine-antagonist) op zichzelf geen effect, maar voorkomt het acute en chronische ondervoeding veroorzaakt door cytisine. Dit suggereert dat centrale activering van AChR-receptoren essentieel is voor het verminderen van de voedselinname. Door de β4-receptoren te blokkeren in het gebied van de hersenen dat de arcuate nucleus (ARC) wordt genoemd, wordt het anorexia-effect van cytisine opgeheven. Dit suggereerde de betrokkenheid van het hypothalamussysteem van melanocortine, een essentiële metabole route die betrokken is bij de regulering van de energiebalans en voedselinname, als een doelwit voor nicotinegeneesmiddelen.
Met name activering van pro-opiomelanocortine (POMC) -cellen in de ARC vermindert de voedselinname en verhoogt het energieverbruik, en functieverlies van het POMC-gen leidt tot obesitas bij mens en dier. Eerdere studies hebben aangetoond dat activering van de melanocortinereceptor (MC4R) door melanocortines van cruciaal belang is voor de regulering van de voedselinname en het energieverbruik. POMC-neuronen brengen onder andere cholinerge markers tot expressie (het cholinesterase-enzym en de AChT-transporter). Deze waarnemingen onderstrepen een mogelijke rol van acetylcholine in metabole regulatie via POMC-neuronen. Er is ook gesuggereerd dat cholinerge projecties naar de ventrale hypothalamus kunnen worden geleverd door sterk gelokaliseerde clusters van neuronen die worden aangetroffen in de mediane eminentie. Dit hersengebied herbergt cellen die hormonen afscheiden die inwerken op de hypofyse, waaronder ACTH-releasing hormoon (CRH), waarvan bekend is dat ze de stofwisseling beïnvloeden.
Al deze mechanismen zouden daarom de activiteit van POMC-neuronen en de afgifte van neurotransmitters uit synapsen kunnen veranderen, wat op zijn beurt het energieverbruik en voedingspatronen zou kunnen beïnvloeden. Aldus zijn α3β4-acetylcholinereceptoren van cruciaal belang voor het mediëren van deze effecten. P4-agonisten kunnen daarom nuttig zijn voor het beperken van gewichtstoename na stoppen met roken, en nicotinemedicijnen kunnen ook nuttig zijn voor het beheersen van zwaarlijvigheid en gerelateerde stofwisselingsstoornissen.
- Door Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialist in klinische biochemie.
Wetenschappelijke publicaties
Huang H et al. J Neurofysiol. 2011; 106(3):1191-202.
PistelliF et al. Monaldi Boogkist Dis. juni 2009; 71:81.
Garfield AS, Trends in Endocr Metabol. juli 2009; 20:203.
Meister B, et al. Europese J Neurosci november 2006; 24:2731.
Williams DL et al. Am J Physiol-verordening 2005; 289:R2.
Jo YH, Talmage DA et al. J Neurobiol december 2002; 53:618.
Wack JT, Rodin J. Am J Clinical Nutr. februari 1982; 35:366.