De ongebruikelijke ontdekking van vaak voorgeschreven medicijnen: deel 3.

Het proces van het ontdekken en testen van medicijnen kan een lange, langzame en pijnlijke weg zijn. Er wordt geschat dat voor ongeveer elke 10.000-15.000 nieuwe verbindingen die worden geïdentificeerd, slechts 5 als veilig zullen worden beschouwd voor testen op menselijke vrijwilligers en 1 zal worden goedgekeurd door de FDA.¹ Bovendien kan de reis van preklinische studies tot goedkeuring door de FDA 10-15 jaar duren en in kosten variëren van $ 800 miljoen tot $ 1,4 miljard.

Er zijn veel factoren die bijdragen aan het proces van medicijnontdekking. Een specifiek fenomeen dat in de literatuur is beschreven, betreft serendipiteit, of toevallige ontdekking (dwz het ene vinden terwijl je naar het andere zoekt). Volgens 1 analyse werden toevallige gebeurtenissen geïdentificeerd bij de ontdekking van bijna 6% van alle medicijnen die tegenwoordig worden gebruikt.²

Dit artikel beschrijft de ongebruikelijke ontdekking van 5 veel voorgeschreven medicijnen, waarvan vele door toevallige gebeurtenissen. Deel 2 van dit artikel behandelde eerder 5 medicijnen.

11. Capoten (captopril)^3,4

Vroege beschrijvingen van hypertensie als een ziekte begonnen in het jaar 1808 aan de oppervlakte te komen, hoewel hypertensieve symptomen al in 10 jaar werden beschreven.^e Eeuw middeleeuwse medische teksten. In 1975 werd captopril de eerste ACE-remmer die in de Verenigde Staten werd ontwikkeld, waarvan de oorsprong gekoppeld was aan een ongebruikelijke bron.

In de jaren vijftig waren onderzoekers gericht op het vinden van betere behandelingsopties voor hypertensie, aangezien de therapie alleen uit diuretica bestond. Gedurende deze tijd werd het enzym ACE geïdentificeerd als verantwoordelijk voor het omzetten van angiotensine I in de vasoconstrictor stof, angiotensine II, waardoor het een opwindend doelwit is voor medicatietherapie. Het was ook bekend dat er meldingen waren van plantagearbeiders in Brazilië die plotseling instortten nadat ze waren gebeten door de pitadder, Bothrops jararacawat leidt tot een drastische daling van de bloeddruk.

In 1968 toonden onderzoeken aan het Royal College of Surgeons aan dat peptiden van het gif van de Braziliaanse adder de activiteit van ACE uit de longen van honden remden. Farmaceutische bedrijven waren aanvankelijk sceptisch over het vertalen van dit naar menselijk gebruik, maar besloten uiteindelijk door te gaan met de ontwikkeling van synthetische orale ACE-remmers. Tussen 1970 en 1973 hebben wetenschappers van een farmaceutisch bedrijf dat nu onderdeel is van Bristol Myers Squibb ongeveer 2.000 chemische structuren getest op de activiteit van ACE-remmers zonder merkbare doorbraken. In vervolg op nieuw gepubliceerd onderzoek naar pancreasexopeptidasen, ontwikkelden ze captopril met vroege klinische onderzoeken die de antihypertensieve effecten bevestigden. Captopril kreeg op 6 april 1981 formeel goedkeuring van de FDA.

12. Chantix (varenicline)^5,6

Chantix is ​​een nicotinereceptoragonist die wordt gebruikt bij het stoppen met roken en waarvan de geschiedenis teruggaat tot de jaren veertig. Tijdens de Tweede Wereldoorlog, bladeren van de plant Cytisus goudenregen werden door rokers gebruikt als vervangingsmiddel voor tabak. De werkzame stof, cytisine genaamd, heeft een moleculaire structuur die vergelijkbaar is met nicotine en werkt als een gedeeltelijke agonist op de nicotinereceptor. Voorlopige studies om te stoppen met roken in de jaren zestig lieten echter geen significant voordeel van cytisine zien, mogelijk als gevolg van slechte absorptie en beperkte penetratie van het CZS.

Als gevolg hiervan gebruikte Pfizer cytisine als uitgangspunt om een ​​krachtiger en effectiever middel te ontwikkelen om te stoppen met roken. Een nieuw ontwikkelde analoog, varenicline, werd in 2006 op de markt gebracht. Net als cytisine vertoont varenicline gedeeltelijk agonisme op de alfa-4-beta-2 nicotinereceptor, waar nicotine de hoogste bindingsaffiniteit heeft.

Met name werd cytisine in 2006 goedgekeurd als een medicijn om te stoppen met roken in Europa (gemerkt als Tabex), maar is het momenteel niet beschikbaar in de Verenigde Staten.

13.Azilect (rasagiline)^7,8

In 1970 diende het Australische farmaceutische bedrijf Aspro Nicholas een patent in voor een racemische versie van rasagiline genaamd AGN 1135. Men dacht dat dit medicijn een levensvatbare therapie zou kunnen zijn voor de behandeling van hypertensie, aangezien eerste onderzoeken aantoonden dat de verbinding de bloeddruk verlaagde na 2 weken therapie .

Rond deze tijd begon een Iraanse neurowetenschapper genaamd Moussa Youdim te experimenteren met een soortgelijk medicijn genaamd selegiline en ontdekte dat de MAO-B-remmende eigenschappen ervan gunstig zouden kunnen zijn bij patiënten met de ziekte van Parkinson. In een poging om een ​​soortgelijk medicijn met een beter veiligheidsprofiel te vinden, begon Youdim te werken met AGN 1135, dat hij vereenvoudigde tot de R-enantiomeer, en rasagiline noemde.

Vanwege verdere onderzoeken die de antiparkinsonactiviteit van rasagiline bevestigden, werd de indicatie voor hypertensie geschrapt. Het zou later in 2006 door de FDA worden goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Rasagiline heeft met name een waarschuwing in de productetikettering dat het in de aanbevolen doseringen daadwerkelijk hypertensie (inclusief ernstige hypertensieve syndromen) kan veroorzaken.

14. Prozac (fluoxetine)^9,10

Prozac is een serotonineheropnameremmer (SSRI) die is geïndiceerd voor de behandeling van depressieve stoornis, obsessieve-compulsieve stoornis en paniekstoornis. Met de goedkeuring in 1987 werd Prozac de eerste grote doorbraak voor de behandeling van depressie sinds de introductie van tricyclische antidepressiva en monoamineoxidaseremmers bijna 30 jaar eerder.

De synthese van fluoxetine kwam gedeeltelijk voort uit de ontdekking van het antihistaminicum difenhydramine in 1943. In de jaren zestig had onderzoek aangetoond dat difenhydramine de heropname van serotonine remde door interactie met een aantal andere receptoren.

Onderzoekers begonnen in samenwerking met het farmaceutische bedrijf Eli Lilly te experimenteren met een verbinding die qua structuur vergelijkbaar was met difenhydramine om een ​​meer specifieke serotonineheropnameremmer te ontwikkelen. Na het synthetiseren van een aantal structurele derivaten, selecteerden onderzoekers het meest krachtige en selectieve molecuul, later fluoxetine genoemd.

15. Namenda (memantine)^11,12

Namenda is een NMDA-receptorantagonist die is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige dementie van het Alzheimer-type. Het memantinemolecuul werd voor het eerst gesynthetiseerd en gepatenteerd door Eli Lilly in 1968 als een mogelijk medicijn om diabetes te behandelen; het bleek echter niet effectief te zijn bij het verlagen van de bloedsuikerspiegel. De NMDA-activiteit werd eind jaren tachtig ontdekt en zou later in 2003 door de FDA worden goedgekeurd voor dementie. In 2014 werd memantine samen met donepezil geformuleerd als Namzaric, voor matige tot ernstige dementie.

Er is met name enig voorlopig bewijs dat suggereert dat memantine effectief kan zijn bij de behandeling van diabetische neuropathie door zijn NMDA-antagonistische effecten.

Referenties:

• Over het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen. PPD. Beschikbaar op: http://www.ppdi.com/About/About-Drug-Discovery-and-Development. Geraadpleegd op 17 mei 2017.
• Hargrave-Thomas E, Yu B, Reynisson J. Serendipity bij de ontdekking van geneesmiddelen tegen kanker. Wereld J Clin Oncol 2012; 3(1): 1-6.
• Heydari M, Dalfardi B, Golzari SE, Habibi H, Zarshenas MM. De middeleeuwse oorsprong van het concept van hypertensie. Hart bekeken 2014;15:96-8.
• Bryan J. Van slangengif tot ACE-remmer – de ontdekking en opkomst van captopril. Het farmaceutische tijdschrift. 17 april 2009.
• Etter J. Cytisine voor stoppen met roken – een literatuuroverzicht en een meta-analyse. Arch Stagiair Med. 2006;166(15):1553-1559. doi:10.1001/archinte.166.15.1553.
• Coe JW, Brooks PR, Vetelino MG, et al. Varenicline: een partiële alfa4beta2-nicotinereceptoragonist voor het stoppen met roken. J Med Chem. 2005 mei 19;48(10):3474-3677.
• Riederer P, Laux G. MAO-remmers bij de ziekte van Parkinson. Experimentele Neurobiologie. 2011;20(1):1-17. doi:10.5607/nl.2011.20.1.1.
• Lakhan SE. Van een expert op het gebied van de ziekte van Parkinson: Rasagiline en de toekomst van therapie. Moleculaire neurodegeneratie. 2007;2:13. doi:10.1186/1750-1326-2-13.
• Wenthur CJ, Bennett MR, Lindsley CW. Klassiekers in Chemische Neurowetenschappen: Fluoxetine (Prozac). ACS Chemische Neurowetenschappen. 2014;5(1):14-23. doi:10.1021/cn400186j.
• Wong D, Bymaster F, Engleman E. Prozac (fluoxetine, Lilly 110140), de eerste selectieve serotonine-opnameremmer en een antidepressivum: twintig jaar sinds de eerste publicatie. Levenswetenschappen. 1995;57(5):411-441.
• Witt A, Macdonald N, Kirkpatrick P. Memantine hydrochloride. Nat Rev Drug Discov. 2004 februari;3(2):109-10.
• Saad J, Petropoulos I, Alam U, Malik R. Behandeling van pijnlijke diabetische neuropathie. Ther Adv Chronische Dis. 2015 jan; 6(1): 15-28. twee: 10.1177/2040622314552071.