De ongebruikelijke ontdekking van algemeen voorgeschreven medicijnen: deel 3

Dit artikel beschrijft de ongebruikelijke ontdekking van 5 vaak voorgeschreven medicijnen, waarvan er vele door toevallige gebeurtenissen waren. Deel 2 van dit artikel behandelde eerder 5 medicijnen​

11. Capoten (captopril)^3,4

Vroege beschrijvingen van hypertensie als een ziekte begonnen in 1808 aan de oppervlakte te komen, hoewel hypertensieve symptomen al in 10^th Eeuwse middeleeuwse medische teksten. In 1975 werd captopril de eerste ACE-remmer die in de Verenigde Staten werd ontwikkeld, waarvan de oorsprong verband hield met een ongebruikelijke bron.

In de jaren vijftig concentreerden de onderzoekers zich op het vinden van betere behandelingsopties voor hypertensie, aangezien de therapie alleen uit diuretica bestond. Gedurende deze tijd werd geïdentificeerd dat het enzym ACE verantwoordelijk was voor het omzetten van angiotensine I in de vasoconstrictieve stof angiotensine II, waardoor het een opwindend doelwit werd voor medicamenteuze therapie. Het was ook bekend dat er meldingen waren van plantagearbeiders in Brazilië die plotseling instortten nadat ze waren gebeten door de pitadder, Bothrops jararaca, wat leidt tot een drastische daling van de bloeddruk.

In 1968 toonden onderzoeken aan het Royal College of Surgeons aan dat peptiden uit het Braziliaanse addergif de activiteit van ACE uit de longen van honden remden. Farmaceutische bedrijven waren aanvankelijk sceptisch over de vertaling hiervan naar menselijk gebruik, maar besloten uiteindelijk de ontwikkeling van synthetische orale ACE-remmers voort te zetten. Tussen 1970 en 1973 testten wetenschappers van een farmaceutisch bedrijf dat nu deel uitmaakt van Bristol Myers Squibb ongeveer 2.000 chemische structuren op ACE-remmeractiviteit zonder noemenswaardige doorbraken. In navolging van nieuw gepubliceerd onderzoek naar exopeptidasen van de pancreas, ontwikkelden ze captopril met vroege klinische onderzoeken die de antihypertensieve effecten ervan bevestigden. Captopril kreeg op 6 april 1981 officieel goedkeuring van de FDA.

12. Chantix (varenicline)^5,6

Chantix is ​​een nicotinereceptoragonist die wordt gebruikt voor het stoppen met roken en waarvan de geschiedenis teruggaat tot de jaren veertig. Tijdens de Tweede Wereldoorlog, bladeren van de plant Cytisus laburnum werden door rokers gebruikt als tabakssurrogaat. De werkzame stof, cytisine genaamd, heeft een moleculaire structuur die vergelijkbaar is met nicotine en werkt als een partiële agonist op de nicotinereceptor. Voorlopige onderzoeken naar stoppen met roken in de jaren zestig toonden echter geen significant voordeel van cytisine aan, mogelijk als gevolg van slechte absorptie en beperkte penetratie van het CZS.

Als resultaat gebruikte Pfizer cytisine als uitgangspunt om een ​​krachtiger en effectiever middel te ontwikkelen om te stoppen met roken. Een nieuw ontwikkelde analoog, varenicline, werd in 2006 op de markt gebracht. Net als cytisine vertoont varenicline gedeeltelijk agonisme op de alfa-4-bèta-2 nicotinereceptor, waar nicotine de hoogste bindingsaffiniteit heeft.

Met name werd cytisine in 2006 in Europa goedgekeurd als geneesmiddel om te stoppen met roken (onder de merknaam Tabex), maar is het momenteel niet verkrijgbaar in de Verenigde Staten.

13. Azilect (rasagiline)^7,8

In 1970 diende het Australische farmaceutische bedrijf Aspro Nicholas een octrooi in voor een racemische versie van rasagiline genaamd AGN 1135. Men dacht dat dit medicijn een levensvatbare therapie zou kunnen zijn voor de behandeling van hypertensie, aangezien uit eerste onderzoeken bleek dat de verbinding de bloeddruk verlaagde na 2 weken therapie. .

Rond deze tijd begon een Iraanse neurowetenschapper genaamd Moussa Youdim te experimenteren met een soortgelijk medicijn genaamd selegiline en ontdekte dat de remmende eigenschappen van MAO-B gunstig zouden kunnen zijn bij patiënten met de ziekte van Parkinson. In een poging om een ​​soortgelijk medicijn te vinden met een beter veiligheidsprofiel, ging Youdim werken met AGN 1135, dat hij vereenvoudigde tot het R-enantiomeer en rasagiline noemde.

Vanwege verdere studies die de antiparkinsongeneactiviteit van rasagiline bevestigen, is de indicatie voor hypertensie komen te vervallen. Het zou later in 2006 door de FDA worden goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Rasagiline heeft met name een waarschuwing in de productetikettering dat het bij de aanbevolen doses zelfs hypertensie (inclusief ernstige hypertensieve syndromen) kan veroorzaken.

14. Prozac (fluoxetine)^9,10

Prozac is een serotonineheropnameremmer (SSRI) die is geïndiceerd voor de behandeling van depressieve stoornis, obsessieve compulsieve stoornis en paniekstoornis. Met zijn goedkeuring in 1987 werd Prozac de eerste grote doorbraak voor de behandeling van depressie sinds de introductie van tricyclische antidepressiva en monoamineoxidaseremmers bijna 30 jaar eerder.

De synthese van fluoxetine vloeide gedeeltelijk voort uit de ontdekking van het antihistaminicum difenhydramine in 1943. In de jaren zestig had onderzoek aangetoond dat difenhydramine de heropname van serotonine remde naast de interactie met een aantal andere receptoren.

Onderzoekers begonnen in samenwerking met het farmaceutische bedrijf Eli Lilly te experimenteren met een verbinding die qua structuur vergelijkbaar was met difenhydramine om een ​​meer specifieke serotonineheropnameremmer te ontwikkelen. Na het synthetiseren van een aantal structurele derivaten, selecteerden de onderzoekers het krachtigste en meest selectieve molecuul, later fluoxetine genoemd.

15. Namenda (memantine)^11,12

Namenda is een NMDA-receptorantagonist die is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige dementie van het Alzheimer-type. Het memantinemolecuul werd voor het eerst gesynthetiseerd en gepatenteerd door Eli Lilly in 1968 als een potentieel medicijn om diabetes te behandelen; het bleek echter niet effectief te zijn bij het verlagen van de bloedsuikerspiegel. De NMDA-activiteit werd eind jaren tachtig ontdekt en zou later in 2003 door de FDA worden goedgekeurd voor dementie. In 2014 werd memantine samen met donepezil geformuleerd als Namzaric, voor matige tot ernstige dementie.

Er is met name enig voorlopig bewijs dat suggereert dat memantine effectief kan zijn bij de behandeling van diabetische neuropathie door zijn NMDA-antagonistische effecten.

Referenties:

• Over het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen. PPD. Beschikbaar op: http://www.ppdi.com/About/About-Drug-Discovery-and-Development. Toegang tot 17 mei 2017.
• Hargrave-Thomas E, Yu B, Reynisson J. Serendipity bij de ontdekking van geneesmiddelen tegen kanker. Wereld J Clin Oncol 2012; 3 (1): 1-6.
• Heydari M, Dalfardi B, Golzari SE, Habibi H, Zarshenas MM. De middeleeuwse oorsprong van het concept van hypertensie. Hart Bekeken 2014; 15: 96-8.
• Bryan J. Van slangengif tot ACE-remmer – de ontdekking en opkomst van captopril. The Pharmaceutical Journal​ 17 april 2009.
• Etter J. Cytisine voor stoppen met roken – een literatuuroverzicht en een meta-analyse. Arch Intern Med. 2006; 166 (15): 1553-1559. doi: 10.1001 / archinte.166.15.1553.
• Coe JW, Brooks PR, Vetelino MG, et al. Varenicline: een alpha4beta2 nicotinereceptor partiële agonist voor stoppen met roken​ J. Med. Chem​ 2005 19 mei; 48 (10): 3474-3677.
• Riederer P, Laux G.MAO-remmers bij de ziekte van Parkinson. Experimentele neurobiologie​ 2011; 20 (1): 1-17. doi: 10.5607 / en.2011.20.1.1.
• Lakhan SE. Van een parkinson-expert: Rasagiline en de toekomst van therapie. Moleculaire neurodegeneratie​ 2007; 2:13. doi: 10.1186 / 1750-1326-2-13.
• Wenthur CJ, Bennett MR, Lindsley CW. Klassiekers in chemische neurowetenschappen: fluoxetine (prozac). ACS Chemische Neurowetenschappen​ 2014; 5 (1): 14-23. doi: 10.1021 / cn400186j.
• Wong D, Bymaster F, Engleman E. Prozac (fluoxetine, Lilly 110140), de eerste selectieve serotonine-opnameremmer en een antidepressivum: twintig jaar sinds de eerste publicatie. Life Sci​ 1995; 57 (5): 411-441.
• Witt A, Macdonald N, Kirkpatrick P. Memantine hydrochloride. Nat Rev Drug Discov​ 2004 februari; 3 (2): 109-10.
• Saad J, Petropoulos I, Alam U, Malik R. Behandeling van pijnlijke diabetische neuropathie. Ther Adv Chronic Dis​ 2015 jan; 6 (1): 15-28. doi: 10.1177 / 2040622314552071.