De derivaten van verslavende noten kunnen rokers helpen om de nicotinevorm te doorbreken

SAN FRANCISCO, 5 april 2017 – Maar liefst 600 miljoen mensen in Zuidoost-Azië kauwen arecanoten met betelblaadjes, soms met toevoeging van tabaksbladeren. Veel gebruikers zijn verslaafd aan dit schadelijke “betelquid” -preparaat, dat een gevoel van euforie en alertheid kan creëren. Toch hebben onderzoekers nu ontdekt dat verbindingen die van de noot zijn afgeleid, sigarettenrokers – en ook betelkaaskauwers – kunnen helpen om hun gewoonten af ​​te kraken.

De onderzoekers presenteren hun werk vandaag op de 253e National Meeting & Exposition van de American Chemical Society (ACS). ACS, ’s werelds grootste wetenschappelijke vereniging, houdt de bijeenkomst hier tot en met donderdag. Het bevat meer dan 14.000 presentaties over een breed scala aan wetenschappelijke onderwerpen.

“Er is een overeenkomst tussen de twee verslavingen, dus we dachten dat we medicijnen konden ontwikkelen die op beide zijn gericht”, zegt Roger L. Papke, Ph.D., een van de hoofdonderzoekers van het project. Collega-hoofdonderzoeker Nicole A.Horenstein, Ph.D., en Papke, samen met Clare Stokes en Marta Quadri, Ph.D., bestuderen verbindingen van de arecanoot om nieuwe moleculen te maken die mogelijk beter werken dan bestaande medicijnen om te stoppen met roken, zoals als Chantix® (varenicline).

Volgens de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention sterven elk jaar meer dan 480.000 mensen in de VS aan de gevolgen van het roken van sigaretten. Op recept verkrijgbare geneesmiddelen om te stoppen met roken die momenteel op de markt zijn, kunnen goed werken, maar kunnen ook schadelijke bijwerkingen veroorzaken. Sommige patiënten die het medicijn varenicline gebruiken, melden bijvoorbeeld zelfmoordgedachten, slaapwandelen en cardiovasculaire problemen.

Vanwege de bijwerkingen van varenicline werken onderzoekers als Papke en Horenstein aan alternatieven aan de University of Florida. Varenicline vermindert het verlangen naar nicotine door zich te binden aan dezelfde receptoren die nicotinemoleculen aan hersencellen hechten, maar het activeert die receptoren in mindere mate. Ongewenste effecten treden op omdat het medicijn ook bindt aan andere nicotinereceptoren die niet bij verslaving betrokken zijn, legt Papke uit. “De moleculen die we ontwikkelen zijn specifieker – ze richten zich helemaal niet op die andere receptoren, dus onze verbindingen zouden veiliger moeten zijn”, zegt hij.

Het idee om de areca-noot te bestuderen, kwam toen Papke een koppensnellerszwaard uit Borneo haalde. Hij ontdekte dat het eigenaardige houtsnijwerk op het handvat misschien gemaakt was door iemand die betelkwart gebruikte. Quids worden bereid door gesneden arecanoten te mengen met gebluste limoen (calciumhydroxide), specerijen of snoep, en in sommige gevallen tabak, en het brouwsel in bladeren van de betelstok te wikkelen. Door zacht te kauwen worden de tanden van gebruikers felrood en worden ze gedwongen veel rood speeksel uit te spugen, waardoor lokale trottoirs en gebouwen verkleuren. Erger nog, het gebruik van quid is verslavend en leidt tot ernstige gezondheidseffecten, waaronder mondkanker en cardiovasculaire problemen.

In eerder werk (klik hier voor een video), studeerden Papke en Horenstein arecoline, een van de psychoactieve alkaloïden in de arecanoot. Ze ontdekten dat arecoline dezelfde hersencelreceptoren stimuleert die verantwoordelijk zijn voor nicotineverslaving, maar niet de andere soorten nicotinereceptoren.

Nu synthetiseert Horenstein een reeks verbindingen met structuren die enigszins verschillen van arecoline. De onderzoekers hebben ontdekt dat sommige van deze nieuwe verbindingen ook binden aan de verslavingsgerelateerde receptoren, terwijl ze de andere receptoren met rust laten. Dat betekent dat deze arecoline-analogen mogelijk verslaving aan sigaretten of betel quids kunnen behandelen zonder bijwerkingen. De volgende stap voor Horenstein en Papke is om financiering te zoeken, zodat ze deze potentiële nieuwe medicijnen in dierproeven kunnen testen.

​

Een persconferentie over dit onderwerp zal plaatsvinden op woensdag 5 april om 10.00 uur Pacific Time in het Moscone Center. Verslaggevers kunnen inchecken in het perscentrum, South Building, Foyer of live kijken op YouTube http: // bit.ly /ACSLive_SanFrancisco​ Log in met een Google-account om online vragen te stellen.

De onderzoekers erkennen financiering uit de VS. National Institutes of Health​

De American Chemical Society is een non-profitorganisatie die is gecharterd door het Amerikaanse Congres. Met bijna 157.000 leden is ACS ’s werelds grootste wetenschappelijke vereniging en een wereldleider in het verschaffen van toegang tot chemiegerelateerd onderzoek via meerdere databases, peer-reviewed tijdschriften en wetenschappelijke conferenties. ACS doet geen onderzoek, maar publiceert en publiceert peer-reviewed wetenschappelijke studies. Het hoofdkantoor is gevestigd in Washington, DC en Columbus, Ohio.

Als u automatisch persberichten van de American Chemical Society wilt ontvangen, neemt u contact op met newsroom@acs.org​

Noot voor journalisten: Gelieve te melden dat dit onderzoek werd gepresenteerd tijdens een bijeenkomst van de American Chemical Society.

Volg ons: Twitter ​ Facebook

Titel

Selectieve nicotine-acetylcholinereceptoractiviteiten van de arecanoot

Abstract

De Areca noot is in Zuidoost-Azië goed bekend als de bron van muscarine-actieve alkaloïden die een populaire verslavende drug vormen die bekend staat als de betelquid, waarin gekalkte extracten van de noot worden gerold in betelwijnbladeren en in sommige gevallen ook tabak. Van de vier bekende alkaloïden in Areca, is arecoline de meest actieve muscarine-agonist, terwijl guvacoline minder krachtig is. Arecaidine is een M2-selectieve agonist. Muscarine-activiteit is niet gemeld voor guvacine, een GABA-transportremmer. Twee elektrofysiologische experimenten met elektrodespanningsklemmen in Xenopus-eicellen die muscarine- of nicotinereceptoren tot expressie brengen, hebben onthuld dat arecoline naast muscarine-activiteit een zwak nicotine-partieel agonisme vertoont met een selectiviteitsprofiel ten gunste van α4β2- en α6β2β3α4β2-subtypes die worden beschouwd als doelen voor therapieën gericht op nicotineverslaving. α7, α3β4 en nAChR van het spiertype. Dit is in tegenstelling tot de bekende therapeutica cytisine en varenicline die, hoewel ze in staat zijn tot gedeeltelijk agonisme op α4β2- en α6β2β3α4β2-receptoren, sterke agonisten zijn van de α7-receptor en een significante activiteit vertonen bij ganglionische α3β4-receptoren. Het arecoline-analoog isoarecolon vertoont een nog meer uitgesproken selectiviteit voor α4β2- en α6β2β3α4β2-receptoren in vergelijking met arecoline. Het is opmerkelijk dat terwijl arecoline een significante muscarine-activiteit vertoont, voornamelijk bij M1 mAChR, isoarecolon de activiteit bij M1 bijna heeft afgeschaft en de mAChR-activiteit significant heeft verminderd in testen tegen co-tot expressie gebrachte M1-, M2- en M3-receptoren. Isoarecolone vormt dus een interessant sjabloon voor de ontwikkeling van nieuwe middelen die zich richten op α4β2- en α6β2β3α4β2-receptoren. Interessant genoeg hebben we dat gevonden Areca extracten tonen ook een remmende component aan die werkt op nicotinereceptoren. Fractionering op basis van grootte onthulde dat, hoewel zowel mAChR- als nAChR-activiteiten in de fractie met laag molecuulgewicht 10 kDa waren. Deze resultaten zullen worden besproken in de context van de ontwikkeling van nieuwe therapieën gericht op het stoppen met roken.