Cytisine raakt addertje onder het gras als hulpmiddel bij het stoppen met roken

Een generiek medicijn dat veel wordt gebruikt in Oost-Europese en Aziatische landen om te stoppen met roken, nam het in een gerandomiseerde proef op tegen de leidende niet-nicotine-agent van het Westen, die aan de korte kant kwam, aldus onderzoekers.

Cytisine voldeed 25 dagen niet aan de criteria voor non-inferioriteit in vergelijking met varenicline (Chantix) dat gedurende 84 dagen werd gegeven in een open-label onderzoek met 1.452 rokers die hoopten te stoppen met de gewoonte, meldde Ryan J. Courtney, PhD, van de Universiteit van New South Wales in Randwick, Australië, en collega’s in JAMA.

De bevinding was een grote teleurstelling omdat eerder was aangetoond dat cytisine – een plantenalkaloïde die, net als varenicline, nicotine-acetylcholinereceptoren stimuleert – superieur is aan placebo en naar standaard nicotinevervangende therapie (NRT) in afzonderlijke proeven. Bovendien, een proef waarbij enkele van dezelfde onderzoekers betrokken waren en eerder dit jaar werd gerapporteerd, uitgevoerd onder inheemse Maori en familieleden in Nieuw-Zeeland, ontdekte dat cytisine effectiever was dan varenicline.

Maar Courtney’s groep was duidelijk dat het nieuwe proces geen doem voor cytisine betekent. Verlengde dosering zou de moeite waard zijn om in een toekomstig onderzoek te testen, gaven ze aan. En de tegenovergestelde resultaten in het Maori-onderzoek zouden kunnen suggereren dat populaties die meer “natuurlijke” producten accepteren, beter zouden reageren op cytisine dan op varenicline.

Sommige van deze vragen kunnen worden beantwoord in een lopende, placebogecontroleerde fase III-studie met een gepatenteerde cytisineformulering genaamd cytisinicline, waarin het middel tot 12 weken wordt gegeven.

In zijn oorspronkelijke vorm wordt cytisine al zo’n 50 jaar buiten het Westen algemeen gebruikt. Als een gedeeltelijke agonist voor nicotine-acetylcholinereceptoren, onderdrukt het naar verluidt het verlangen naar nicotine en ontwenningsverschijnselen wanneer mensen stoppen met het roken van sigaretten. Het standaard behandelingsinterval was 25 tot 30 dagen, hoewel Courtney en collega’s opmerkten dat dit niet noodzakelijkerwijs optimaal is – als goedkoop plantderivaat heeft het niet de financiële steun gehad om meerdere doseringsschema’s te testen zoals Big Pharma zou doen voor een product dat FDA-goedkeuring nodig heeft. (Cytisine lijkt niet te worden gedragen door in de VS gevestigde verkopers van kruidensupplementen, maar het kan online vanuit het buitenland worden besteld.)

Van zijn kant won varenicline voor het eerst de FDA-goedkeuring in 2006, met een aanbevolen dosering van 12 weken. Het is natuurlijk niet zonder controverse — vroege meldingen van psychiatrische stoornissen inclusief suïcidaliteit leidde tot waarschuwingen op het etiket, hoewel de FDA nog steeds beschouwt het als een veilig en effectief medicijn. Vorige week riep medicijnfabrikant Pfizer negen partijen varenicline terug (die nog niet naar apotheken waren verzonden) vanwege mogelijke nitrosaminebesmetting. De FDA zei dat het Pfizer had gevraagd om de terugroepactie uit te breiden “tot op consumentenniveau”, omdat reeds verkochte pillen mogelijk dezelfde besmetting zouden kunnen hebben, maar het bedrijf heeft dit nog niet gedaan.

Desalniettemin is varenicline het belangrijkste niet-NRT-medicijn voor het stoppen met roken in de westerse wereld. Voor cytisine om aanspraak te maken op een effectief middel – met name in andere landen dan de VS die bewijs van op zijn minst non-inferioriteit willen hebben om het op te nemen in nationale formules – een rechtstreekse proef in een westerse populatie zou zijn zaak kunnen helpen.

Daarom heeft de Australische regering het nieuwe proces gesponsord, genaamd CESSATE, die geen betrokkenheid had van Pfizer of cytisineleveranciers. De deelnemers waren dagelijkse rokers, gerekruteerd uit advertenties in gedrukte media, radio en online media, evenals uit een telefonische stoplijn, die zeiden dat ze wilden stoppen en momenteel geen andere farmacotherapieën gebruikten om te stoppen met roken. Ongeveer 5% waren Aboriginals of Torres Strait Islanders. De helft was man en de gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 43. De gemiddelde rookintensiteit was 18 sigaretten per dag; totale rookgeschiedenis in pakjaren werd niet gerapporteerd, maar de gemiddelde startleeftijd voor roken was 16. Ze werden 1:1 gerandomiseerd naar de twee onderzoeksagenten, niet geblindeerd om pragmatische redenen.

Het primaire eindpunt van de studie was onthouding van roken – dwz niet meer dan vijf sigaretten gerookt hebben in de afgelopen 6 maanden, geëvalueerd in onderzoeksmaand 7 – zoals gerapporteerd door deelnemers en gecontroleerd met een koolmonoxide (CO) ademtest. Degenen die voor de follow-up verloren gingen of die de CO-test misten of faalden, werden beschouwd als nog steeds rokend.

Het is niet verrassend dat, aangezien de meeste stoppogingen mislukken, het primaire eindpunt werd bereikt door 11,7% van de cytisinegroep en 13,3% van de vareniclinegroep. Om als niet-inferieur te worden beschouwd, mocht de ondergrens van het eenzijdige betrouwbaarheidsinterval van 97,5% van het risicoverschil niet meer dan -5% bedragen. Uiteindelijk was het risicoverschil -1,62% met een betrouwbaarheidsinterval van -5,02% tot oneindig. Een secundaire Bayesiaanse analyse vond slechts een kans van 15% op non-inferioriteit, terwijl andere statistische tests ook wezen op een lagere werkzaamheid met cytisine.

Twee bevindingen vielen in het voordeel van cytisine. Ten eerste, toen deelnemers aan het einde van 1 maand telefonisch werden gecontacteerd – op dat moment waren degenen in de cytisinegroep klaar met doseren – bedroeg de zelfgerapporteerde onthouding in de voorgaande week 42,5% met cytisine versus 32,3% voor varenicline. Dat was een reden waarom Courtney en collega’s suggereerden dat een langere doseringsperiode voor cytisine gunstig zou kunnen zijn.

Ook kwamen bijwerkingen minder vaak voor bij cytisine. Bij alle voorvallen waren abnormale dromen en misselijkheid die duidelijk vaker voorkwamen bij varenicline.

Ernstige gebeurtenissen, die bijna allemaal ziekenhuisopname vereisten, kwamen ook vaker voor bij varenicline (32 mensen versus 17 bij cytisine), maar het verschil was niet statistisch significant. Deze gebeurtenissen vormden een beetje een puzzel, zonder duidelijk patroon. Twaalf waren orthopedisch, terwijl slechts vijf als neuropsychiatrisch konden worden beschouwd. Een van de laatste was echter een zelfmoordpoging door een ontvanger van varenicline met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen. (Aan de andere kant vond de vorige studie waarin cytisine werd vergeleken met standaard NRT meer bijwerkingen bij de eerste.)

Courtney en collega’s erkenden een aantal beperkingen en waarschuwingen. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat gedragsondersteuning naast farmacotherapie de stoppercentages verhoogt, maar deelnemers aan de proef kregen bijna niets anders dan verwijzing naar een telefonische stoplijn. Bovendien identificeert de CO-ademtest alleen roken in de afgelopen 24 uur, dus de betrouwbaarheid ervan voor het beoordelen van langdurige onthouding is twijfelachtig. En het open-label ontwerp had kunnen leiden tot vooroordelen in therapietrouw en zelfgerapporteerde resultaten.