Abstract
Neuronale nicotine-acetylcholinereceptoren (nAChR’s) vormen een familie van ACh-gated kationkanalen die uit verschillende subtypen bestaan. Ze zijn wijd verspreid in perifere en centrale zenuwstelsels en zijn betrokken bij complexe cerebrale processen zoals leren, geheugen, nociceptie, beweging, enz. De mogelijkheid dat subtype-selectieve liganden worden gebruikt bij de behandeling van CZS-stoornissen bevorderde de synthese van een groot aantal van structurele analogen van nicotine en epibatidine, twee zeer krachtige nAChR-agonisten. Voortbouwend op ons langdurige onderzoek naar de structurele modificatie van quinolizidine-alkaloïden, hebben we onze aandacht besteed aan cytisine, een ander zeer krachtig ligand voor veel nAChR-subtypen. Aldus werd een systematische structurele modificatie van cytisine ondernomen om verbindingen van potentieel therapeutisch belang te verkrijgen op zowel perifeer als centraal niveau, met een bijzondere zorg voor het bereiken van nAChR-subtype-selectieve liganden. Tot nu toe zijn er meer dan 80 cytisinederivaten bereid, voornamelijk door N-substitutie en enkele door modificatie van de pyridonring. De biologische resultaten, die tot nu toe betrekking hebben op ongeveer de helft van de bereide verbindingen, geven aan dat de introductie van een nitrogroep op positie 3 van de pyridonkern de hoge affiniteit van cytisine verder verhoogt, terwijl de introductie van substituenten op de basische stikstof, hoewel het in verschillende mate verminderen van de affiniteit geeft aanleiding tot verbindingen met een hogere selectiviteit voor het centrale (alfa(4)beta(2)) versus gangliaire (alfa(3)-bevattende) receptorsubtype. Aan de andere kant vormen de analgetische, antihypertensieve en inotrope activiteiten die in sommige N-gesubstitueerde cytisines worden aangetroffen, een aantrekkelijk uitgangspunt voor de ontwikkeling van actievere verbindingen.