Betrokkenheid van nicotinereceptoren bij COVID-19

Onderzoekers van de University of Bristol, Oxford Brookes University en de University of California San Diego hebben netjes aangetoond hoe de spike-eiwit van ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vertoont een hoge affiniteit voor nicotine-acetylcholinereceptoren (nAChR’s), met significante implicaties voor de pathologie en infectiviteit van de coronavirusziekte (COVID-19). Hun bevindingen worden gepubliceerd op de bioRxiv​ preprint-server.

De aanhoudende COVID-19-pandemie, veroorzaakt door SARS-CoV-2, blijft een aanzienlijke bedreiging voor de mondiale gezondheid, de internationale economie en de samenleving als geheel. Er zijn verschillende belangrijke risicofactoren voor COVID-19 geïdentificeerd, namelijk leeftijd, diabetes, hypertensie en hartaandoeningen.

Onlangs werd, gezien de schijnbaar lage prevalentie van rokers onder ziekenhuispatiënten, gesuggereerd dat nicotine enige bescherming zou kunnen bieden bij het verminderen van COVID-19, wat de ‘bescherming’-hypothese werd genoemd.

Meer specifiek, op basis van de vroege waarnemingen waarbij de prevalentie van roken bij COVID-19-patiënten in het ziekenhuis lager was dan verwacht, suggereerden bepaalde onderzoeken een rol voor nAChR’s in de pathofysiologie van COVID-19 door een directe interactie tussen deze receptoren en de virale piek. glycoproteïne (S-proteïne).

Deze suggestie was voornamelijk gebaseerd op het feit dat het S-proteïne van SARS-CoV-2 een sequentiemotief herbergt dat verwant is aan bekende nAChR-antagonisten en kan interageren met nAChRs. Bijgevolg kunnen dergelijke interacties dan betrokken zijn bij pathologie en infectiviteit, wat een begrip is dat bekend staat als ‘nicotinehypothese’.

Verder werd ook voorgesteld dat COVID-19 onder controle of verlicht zou kunnen worden door het gebruik van nicotine als deze verbinding sterisch of allosterisch kan concurreren met het virus voor binding aan nAChR’s.

In deze nieuwe studie gebruikten de onderzoekers moleculaire simulatie om de nicotinehypothese te onderzoeken – voornamelijk door te beoordelen of het SARS-CoV-2 S-eiwit stabiel kan binden aan nAChR’s via het Y674-R685-gebied (dwz een viraal deel met de hoogste affiniteit). aan deze receptoren).

Overzicht van de driedimensionale structuren van het S-eiwit van SARS-CoV-2 en de αβγδ nAChR van Tetronarce californica. (A) Het model voor het complete, volledig geglycosyleerde, SARS-CoV-2 S-eiwit vertegenwoordigt de gesloten toestand van het eiwit, na furinesplitsing.17 Het S-eiwit is een homotrimeer: ​​20 elk monomeer wordt weergegeven in een andere kleur, namelijk groen, cyaan en oranje, met glycanen afgebeeld in roze. Elk monomeer wordt gevormd door drie domeinen: kop, steel en cytoplasmatische staart (CT) .20 Het Y674-R685-gebied wordt in rood weergegeven. In MD-simulaties van het geglycosyleerde SARS-CoV-2 S-eiwit is 17 Y674-R685 toegankelijk, omdat het slechts zwak wordt afgeschermd door de glycanen (Figuur S4) en ook een hoge flexibiliteit vertoont (Figuur S5). (B) De cryoEM-structuur van de spier-type receptor van Tetronarce californica (PDB-code: 6UWZ). 18 Deze receptor is een heteropentameer gevormd uit twee α (groen), één β (blauw), één δ (geel) en één γ (oranje) subeenheden. Elk monomeer wordt gevormd door vier domeinen: 14-16 extracellulair (ECD), transmembraan (TMD), intracellulair (ICD) en C-terminaal domein (CTD). De agonist-bindingsplaats bevindt zich in de ECD’s op het grensvlak tussen twee naburige subeenheden.

Structurele modellering en moleculaire mechanica

Dit artikel omvatte ultramoderne experimentele procedures om de binding van de Y674-R685-lus van het SARS-CoV-2 S-eiwit aan drie nAChR’s te onderzoeken – namelijk de menselijke α4β2- en α7-subtypes, en de spierachtige αβγδ. receptor van Tetronarce californica (dwz een soort elektrische straal).

Structurele modellen van de drie SARS-CoV-2 S-peptide-nAChR-complexen werden geconstrueerd op basis van de cryo-elektronenmicroscopiestructuur van de αβγδ-receptor met bungarotoxine. Dit laatste is een neurotoxine dat werkt als een nAChR-antagonist en rechtstreeks concurreert met acetylcholine (dwz een neurotransmitter die zich bindt aan nicotinereceptoren).

Bovendien werd een Poisson-Boltzmann-oppervlaktebenadering van moleculaire mechanica gebruikt om de vrije energie van binding van het S-eiwit aan de verschillende receptoren te schatten. Dit is een efficiënte en nuttige methode om bindingsvrije energieën te bepalen, die veel wordt gebruikt om eiwit-ligand-interacties in medicinale chemie en medicijnontwerp te bestuderen.

Tenslotte, in silico alanine-scanning-mutagenese werd uitgevoerd om essentiële residuen te lokaliseren (door de auteurs aangeduid als ‘hotspots’) die alle peptide-receptor-associaties aansturen.

Geverifieerde interactie van SARS-CoV-2 met nicotine-acetylcholinereceptoren

Kort samengevat ondersteunen de bevindingen die in deze studie zijn gerapporteerd de hypothese dat het SARS-CoV-2 S-eiwit inderdaad kan interageren met nAChR’s. Meer specifiek geven de resultaten aan dat het Y674-R685-gebied van het S-proteïne een significante affiniteit vertoont voor nAChR’s in het algemeen, met de hoogste affiniteit voor de spierachtige receptor.

“Onze berekeningen wijzen op een stabiele binding van het S-proteïne aan deze receptoren via een gebied dat grenst aan de furinesplitsingsplaats en overeenkomt met de Y674-R685-lus”, verklaren de auteurs van het onderzoek hun bevindingen. “Ze vertonen ook schijnbare subtype-specifieke interacties, met de hoogste affiniteit voor de spier-type αβγδ-receptor”, voegen ze eraan toe.

Merk op dat de furinesplitsingsplaats veel implicaties heeft voor de virale levenscyclus. Bovendien deelt het gebied in het S-proteïne dat verantwoordelijk is voor binding aan nAChRs een hoge sequentie-overeenkomst met neurotoxinen waarvan bekend is dat het nAChRs-antagonisten zijn.

“Analyses van de simulaties van het S-eiwit van volledige lengte tonen aan dat het Y674-R685-gebied toegankelijk is voor binding, en suggereren een mogelijke bindingsoriëntatie van het S-eiwit met nAChR’s”, verklaren de auteurs van het onderzoek.

Ten slotte tonen modelstudies van de interactie tussen het S-proteïne van volledige lengte en nAChR’s aan dat associatie mogelijk is met de proteïnen in een niet-parallelle oriëntatie ten opzichte van elkaar, wat een significante observatie is voor verder onderzoek op dit gebied.

Middelen om te stoppen met roken als medicijnen voor COVID-19?

We weten al dat COVID-19 verantwoordelijk kan zijn voor een breed scala aan ademhalings-, spier- en neurologische symptomen. Daarom kunnen de interacties die in deze studie worden voorspeld, relevant zijn voor het begrijpen van de pathofysiologie van deze ziekte.

“Als nicotine inderdaad enige klinische waarde blijkt te hebben, zou dat waarschijnlijk te wijten zijn aan interferentie met de associatie met nAChR’s”, concluderen de auteurs van het onderzoek in hun bioRxiv papier.

En als dat inderdaad het geval is, zouden nicotine-analogen (ook wel stoppen met roken genoemd) – zoals varenicline, cytisine en cytisinederivaten – ook hun plaats kunnen vinden bij de behandeling van patiënten met (mogelijk ernstige) COVID-19.

Rekening houdend met deze veelbelovende resultaten, zullen verdere mutatie- en structurele onderzoeken nodig zijn om het belang van SARS-CoV-2 S-eiwitinteracties met nAChR’s te testen, met de mogelijke relevantie ervan voor de pathologie en infectiviteit van COVID-19.

*Belangrijke mededeling

bioRxiv publiceert voorlopige wetenschappelijke rapporten die niet intercollegiaal getoetst zijn en daarom niet als sluitend mogen worden beschouwd, de klinische praktijk / gezondheidsgerelateerd gedrag dienen of als gevestigde informatie mogen worden behandeld.