Rick Stewart ne connaissait pas les arbres de cytise qui poussaient en Bulgarie – et leur potentiel à produire un médicament pour arrêter de fumer – à l’époque où il était directeur général de la société pharmaceutique Amarin.
Il était trop profondément à l’intérieur de l’industrie pharmaceutique, un endroit souvent critiqué pour sa focalisation à courte vue sur les profits. Il devait d’abord échouer. Ce n’est qu’alors qu’il put repérer l’opportunité dans ces arbres à fleurs jaunes.
Maintenant, avec l’aide des National Institutes of Health, Stewart tente d’introduire le médicament dérivé du cytise sur le marché américain. La pilule agit en interrompant les envies de tabac, un peu comme le Chantix le plus vendu de Pfizer, mais peut-être sans les effets secondaires très médiatisés de ce médicament et à un prix beaucoup plus bas. Une récente série d’études positives a soutenu les perspectives de la pilule. Aujourd’hui, les chercheurs sont enthousiasmés par ce qui pourrait être le premier nouveau traitement pour arrêter de fumer depuis des années.
« Nous en avons besoin », a déclaré David Shurtleff, directeur adjoint du NIH Center for Complementary and Integrative Health, expliquant pourquoi son agence aide à faire approuver le médicament.
Mais la promesse du cytise n’est pas nouvelle. Il a juste été négligé – pendant des décennies – mettant en évidence des lacunes dans la façon dont les médicaments sont traditionnellement développés.
De gauche à droite, Ronald Martell, Rick Stewart et Anthony Clarke d’Extab. Stewart veut rebaptiser le médicament anti-tabac Tabex en Extab pour la vente sur les marchés d’Europe occidentale et des États-Unis. (Tom Pilston) En 2007, Stewart avait misé son travail à la tête d’Amarin sur un médicament différent. Miraxion était destiné au traitement de la maladie de Huntington et, très tôt, il a montré des signes d’amélioration des symptômes du trouble neurologique. Mais ensuite, le médicament a échoué à deux essais de stade avancé. Les investisseurs d’Amarin, une société de 240 millions de dollars basée dans le New Jersey, ont été stupéfaits. Les actions de la société ont chuté de 80 %. Stewart était sans emploi.
« Le PDG tombe toujours sur son épée », déclare maintenant Stewart, 56 ans.
Mais Miraxion a semblé aider les patients atteints de la maladie de Huntington – cela a juste pris plus de temps que les six mois alloués pendant les essais cliniques. Pourtant le mal était fait. Cela a conduit Stewart et Anthony Clarke, qui a également perdu son emploi après avoir mené les essais pour Amarin, à se demander quels autres médicaments incompris existaient. Ils sont allés à la chasse.
« Ces médicaments sont négligés ou indésirables. Ils ont besoin de soins affectueux », dit Stewart. « Et la pharma, pour une raison quelconque, ne peut pas s’en soucier. »
Ils ont créé une petite entreprise en dehors de Londres nommée Ricanto – un mélange de leurs prénoms. Ils décrivent l’objectif de l’entreprise comme l’optimisation des actifs pharmaceutiques. Ils pensaient que l’innovation ne se limitait pas aux nouveaux médicaments. Parfois, il s’agit simplement de redécouvrir les anciens.
Ricanto a trouvé un médicament composé utilisé par quelques médecins européens pour une maladie auto-immune rare et l’a introduit sur un marché plus large. Il a ensuite aidé à identifier un traitement pour l’épilepsie infantile sévère et a vendu les droits sur les médicaments à Zogenix, basé à San Diego, dans le cadre d’un accord de 130 millions de dollars.
En 2009, Stewart a appris l’existence des cytise.
Un collègue lui a parlé d’une société bulgare nommée Sopharma qui fabriquait un médicament pour arrêter de fumer appelé Tabex. Les pilules contenaient de la cytisine, un composé naturel présent dans les graines de l’arbre. Le médicament a été cultivé à partir d’immenses vergers de cytise en Bulgarie. La cytisine ciblait les récepteurs cérébraux pour bloquer les envies de nicotine. Son pouvoir était reconnu depuis au moins les années 1940, lorsque les soldats russes de la Seconde Guerre mondiale, à court de tabac, se seraient mis à fumer les feuilles de l’arbre. Certains soldats ont constaté qu’ils n’avaient plus besoin de cigarettes.
Sopharma a commencé à fabriquer les pilules de cytisine de marque Tabex en 1964, mais elles n’étaient disponibles qu’en Europe centrale et orientale.
Stewart n’avait jamais entendu parler de la drogue. Mais il était intrigué. Il était aussi méfiant. Près d’un milliard de personnes fument dans le monde, selon l’Organisation mondiale de la santé. Le tabac est responsable de 5 millions de décès par an. Un médicament bon marché et efficace pour aider les fumeurs à arrêter serait énorme. Il se demande comment d’autres ont pu rater cette opportunité.
Il n’y a que trois options de traitement pour les fumeurs américains qui cherchent à arrêter.
Chantix est le plus récent, lancé sur le marché en 2006. À l’époque, c’était le premier médicament sur ordonnance approuvé pour le sevrage tabagique par la Food and Drug Administration des États-Unis depuis près d’une décennie, depuis l’antidépresseur Zyban de GlaxoSmithKline. Outre ces deux médicaments, il existe également des gommes, des pastilles et des patchs de remplacement de la nicotine. Mais c’est tout. La promesse de traitements tels que les vaccins à la nicotine ou d’autres médicaments s’était évanouie. Rien de nouveau n’est arrivé.
En 2008, Chantix (vendu sous le nom de Champix à l’étranger) a enregistré des ventes mondiales de 846 millions de dollars. Mais ce chiffre a chuté de 17% l’année suivante lorsque la FDA a lancé un avertissement de «boîte noire» sur Chantix et Zyban en raison du risque de comportements suicidaires et d’autres problèmes de santé mentale. Face à une vague de publicité préjudiciable, Pfizer a ensuite réglé 2 900 poursuites pour près de 300 millions de dollars. La réputation de Chantix souffre toujours. L’année dernière, il a enregistré 647 millions de dollars de ventes.
Le risque d’effets secondaires graves a alarmé Stewart.
Cytisine et Chantix fonctionnent de manière similaire. En fait, les chimistes de Pfizer ont étudié de près le produit végétal au fur et à mesure qu’ils développaient leur drogue synthétique. Mais Pfizer a suralimenté son dérivé pour en augmenter l’efficacité. Stewart a noté que Tabex avait amassé une base de données de 5 millions d’utilisateurs en Europe de l’Est sans signes d’effets secondaires de type Chantix.
« Pourquoi ne voyons-nous pas la suicidalité? » il se souvient avoir pensé.
Une étude a suggéré que c’était parce que la cytisine est moins puissante. Et de nombreux chercheurs pensent aujourd’hui que les pires effets secondaires attribués à Chantix – tels que les pensées suicidaires – ne sont pas liés au médicament. (Une étude de Pfizer qui sera publiée plus tard cette année devrait étayer cette idée.) Mais des différences marquées entre les deux médicaments se retrouvent dans d’autres réactions graves, notamment des rêves anormaux, de l’insomnie et des nausées. Ceux-ci sont rares pour la cytisine, mais observés chez jusqu’à 30% des utilisateurs de Chantix.
Stewart a conclu un accord avec Sopharma. Il voulait faire approuver le médicament en Europe occidentale et aux États-Unis. Au lieu de l’appeler Tabex, la pilule s’appellerait Extab.
Mais Stewart était toujours confronté à un problème de taille avec la cytisine.
« Il n’y a pas d’argent là-dedans », a déclaré le Dr Taylor Hays, directeur du Nicotine Dependence Center à la Mayor Clinic de Rochester, Minnesota, qui aimerait voir la cytisine se faire vacciner ici. « Et c’est ce qui motive généralement les gens à essayer de le commercialiser. L’argent va le conduire.
« C’est frustrant de penser qu’il y a quelque chose qui pourrait aider les gens et que nous ne l’utilisons pas », a déclaré le Dr Nancy Rigotti, directrice de l’unité de traitement du tabac au Massachusetts General Hospital.
Un produit naturel comme la cytisine ne peut pas être breveté. Cela rend sa position sur le marché plus difficile à défendre. Et faire approuver un médicament nécessite des millions de dollars. Les compagnies pharmaceutiques affirment que le coût de développement et d’obtention de l’approbation d’un nouveau médicament est de 1 milliard de dollars. Cela pourrait expliquer pourquoi certaines entreprises ont réalisé des profits énormes avec des traitements pour des maladies rares, comme le médicament de Genzyme pour la maladie de Goucher, qui coûte 300 000 $ par an.
« Ils sont obsédés par la protection des brevets et les nouveaux médicaments », a déclaré Stewart.
Stewart mise sur deux choses pour réaliser un profit avec Extab. L’un est l’approvisionnement limité en cytisine. Un concurrent devrait planter de vastes vergers de cytise – des centaines de milliers d’entre eux – et attendre quatre ans avant que les graines contenant de la drogue puissent être récoltées.
L’autre chose est qu’Extab est nouveau sur le marché américain. Personne n’a jamais essayé de le faire approuver. Ainsi, le médicament aurait cinq ans d’exclusivité sur le marché américain en tant que nouveau médicament en vertu de la loi Hatch-Waxman de 1984. C’est moins que la fenêtre typique de 20 ans pour les médicaments brevetés. Mais c’est quelque chose.
« C’est un médicament vraiment ancien et nouveau », dit Stewart.
Pourtant, il avait besoin d’aide pour faire passer le médicament dans le labyrinthe réglementaire américain. Il avait besoin d’avoir de la chance. Et il l’a fait.
Les autorités médicales britanniques ont proposé de payer et de mener un essai clinique sur la cytisine. En 2011, les résultats ont été publiés dans le New England Journal of Medicine, montrant que la cytisine était 3,4 fois plus susceptible que le placebo d’aider les gens à arrêter de fumer et à le rester pendant un an, à égalité avec Chantix.
Ensuite, un examen par des chercheurs de l’Université de Sheffield a comparé la cytisine à Chantix et a conclu que, même si des recherches supplémentaires étaient nécessaires, « la cytisine est estimée à la fois plus efficace sur le plan clinique et plus rentable que (Chantix) ».
Mais le véritable tournant est survenu en décembre, lorsqu’une autre étude a été publiée dans le New England Journal of Medicine. Des chercheurs du National Institute for Health Innovation de Nouvelle-Zélande ont découvert que la cytisine était supérieure à la gomme ou au timbre de remplacement de la nicotine.
Le médicament avait maintenant deux essais cliniques à grande échelle à son actif.
Mais il reste encore du travail à faire.
« Soit je suis complètement fou, soit je suppose que j’y crois vraiment », dit Stewart.
Les régulateurs européens et la FDA réfléchissent à ce dont ils ont besoin de plus, dit Stewart.
En préparation, un laboratoire californien a récemment lancé des tests de sécurité préliminaires sur Extab. Le NIH prend la note. Shurtleff du NIH a déclaré que l’agence souhaitait soutenir les médicaments prometteurs qui n’ont pas de voie claire vers le marché, en particulier les produits naturels.
« C’est là que nous intervenons et fournissons ce capital », dit-il.
Cela pourrait prendre trois à cinq ans de plus pour obtenir la bénédiction de la FDA. Stewart a déclaré qu’il espère trouver un partenaire pour aider sa petite entreprise avec le marché américain. Il écarte également toute suggestion selon laquelle Extab affronterait Chantix, qui est fabriqué par l’une des plus grandes sociétés pharmaceutiques au monde. C’est un geste stratégique de sa part.
« Ils vont nous écraser », dit-il.
Stewart a estimé qu’Extab pourrait réaliser des ventes annuelles de 400 millions de dollars dans le monde cinq ans après son lancement. Pfizer le remarquera.
Actuellement, l’approvisionnement en cytisine provient de 100 000 arbres de cytise plantés dans des champs entourés de clôtures de protection en Bulgarie. Stewart sait que cela ne suffira pas si tout se passe comme prévu – si la FDA approuve, si Extab décolle. Il devra accélérer la production.
Il a l’intention de planter 300 000 autres de ces arbres à fleurs jaunes, dont certains aux États-Unis, des vergers si grands qu’il serait impossible de les manquer.