Le tabagisme est l’une des dépendances les plus persistantes et les plus répandues et est alimenté par la nicotine contenue dans la fumée de tabac. Chez l’homme, le tabac est une drogue hautement addictive, cependant, dans les modèles animaux, le principal composant addictif du tabac, la nicotine, renforce moins que d’autres drogues d’abus, comme la cocaïne. Il y a probablement plusieurs raisons à cet écart. Premièrement, le tabac est légal et l’accès est presque universel, il y a donc plus de risques d’exposition au tabac qu’aux drogues illicites, et la stigmatisation liée à sa consommation peut être moindre. Deuxièmement, il y a plus de 4 000 constituants de la fumée de tabac, et des constituants autres que la nicotine peuvent contribuer à l’usage du tabac. Troisièmement, et peut-être le plus important, la nicotine a de nombreux effets sur les circuits cérébraux et le comportement au-delà de sa capacité à stimuler les systèmes neuronaux impliqués dans le renforcement primaire ; et des actions complexes sur ces systèmes peuvent contribuer au comportement tabagique et à la rechute chez les fumeurs.
Le tabagisme reste la principale cause évitable de décès dans les pays développés, et certains fumeurs déclarent fumer comme méthode de contrôle du poids. Les fumeurs ont un indice de masse corporelle nettement inférieur à celui des non-fumeurs et prennent du poids lorsqu’ils arrêtent de fumer. Ces effets sur le poids corporel ont été attribués à la nicotine parce que la nicotine diminue l’alimentation chez les modèles animaux. La nicotine a certains effets sur le métabolisme énergétique périphérique, mais on sait peu de choses sur les voies potentielles du système nerveux central qui interviennent dans les effets de la nicotine sur l’apport alimentaire et le poids corporel. L’identification de ces voies pourrait aider à déterminer la modulation cholinergique potentielle de l’appétit et du contrôle du poids, mais également conduire au développement de nouveaux coupe-faim qui pourraient également aider à arrêter de fumer. Des études sur la base biologique du renforcement de la nicotine ont contribué à la conception de nouveaux traitements de sevrage tabagique tels que la varénicline.
Cependant, les fumeurs déclarent fumer pour de nombreuses raisons, notamment la capacité de contrôler les symptômes d’anxiété et de dépression ou le désir de contrôler l’appétit. La varénicline, un activateur partiel des récepteurs α4/β2 actuellement utilisé pour le sevrage tabagique, est donc un exemple de conception sélective de médicaments ayant contribué au sevrage tabagique. Conformément à la capacité de la nicotine à améliorer la signalisation de la dopamine (DA), l’administration périphérique de nicotine peut augmenter les niveaux extracellulaires de DA pendant plus d’une heure. La capacité de la nicotine à améliorer la signalisation du glutamate sur les neurones dopaminergiques a été proposée comme mécanisme sous-jacent à cette libération soutenue de DA induite par la nicotine, qui survit aux effets aigus de la nicotine sur l’activité des neurones utilisant le DA. Ainsi, la nicotine est très efficace pour stimuler le système DA, un circuit nécessaire au renforcement des médicaments.
L’un des médicaments utilisés à l’origine pour contrôler la faim chez les fumeurs est la cytisine, un alcaloïde extrait du balai des charbonniers (Cytisus scoparius). La spécificité pharmacologique de la cytisine et la dose relativement faible (1,5 mg/kg) nécessaire pour réduire la prise alimentaire suggèrent que l’activation des récepteurs centraux α3β4 est essentielle aux effets anorexiques de la nicotine. De plus, la mécamylamine (un antagoniste nicotinique non compétitif) n’a pas d’effet par elle-même, mais prévient la sous-alimentation aiguë et chronique causée par la cytisine. Cela suggère que l’activation centrale des récepteurs AChR est essentielle pour réduire l’apport alimentaire. En bloquant les récepteurs β4 dans la région du cerveau appelée noyau arqué (ARC), l’effet anorexique de la cytisine est aboli. Cela suggère l’implication du système hypothalamique de la mélanocortine, une voie métabolique essentielle impliquée dans la régulation de l’équilibre énergétique et de l’apport alimentaire, en tant que cible des médicaments nicotiniques.
Plus précisément, l’activation des cellules pro-opiomélanocortine (POMC) dans l’ARC diminue l’apport alimentaire et augmente la dépense énergétique, et la perte de fonction du gène POMC conduit à l’obésité chez les humains et les animaux. Des études antérieures ont montré que l’activation du récepteur de la mélanocortine (MC4R) par les mélanocortines est essentielle à la régulation de la prise alimentaire et de la dépense énergétique. Entre autres, les neurones POMC expriment des marqueurs cholinergiques (l’enzyme cholinestérase et le transporteur AChT). Ces observations soulignent un rôle possible de l’acétylcholine dans la régulation métabolique via les neurones POMC. Il a également été suggéré que les projections cholinergiques vers l’hypothalamus ventral pourraient être fournies par des amas de neurones très localisés trouvés dans l’éminence médiane. Cette région du cerveau héberge des cellules qui sécrètent des hormones agissant sur l’hypophyse, dont l’hormone de libération de l’ACTH (CRH), toutes connues pour affecter le métabolisme.
Tous ces mécanismes pourraient donc altérer l’activité des neurones POMC et la libération de neurotransmetteurs par les synapses, ce qui pourrait à son tour affecter la dépense énergétique et les habitudes alimentaires. Ainsi, les récepteurs α3β4 de l’acétylcholine sont essentiels pour la médiation de ces effets. Les agonistes β4 peuvent donc être utiles pour limiter la prise de poids après l’arrêt du tabac, et les médicaments nicotiniques peuvent également être utiles pour contrôler l’obésité et les troubles métaboliques associés.
- Par le Dr Gianfrancesco Cormaci, PhD, spécialiste en biochimie clinique.
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