Les dérivés de noix addictifs pourraient aider le fumeur

SAN FRANCISCO, 5 avril 2017 — Pas moins de 600 millions de personnes en Asie du Sud-Est mâchent des noix d’arec avec des feuilles de bétel, en ajoutant parfois des feuilles de tabac. De nombreux utilisateurs sont accros à cette préparation nocive de « chique de bétel », qui peut créer un sentiment d’euphorie et de vigilance. Pourtant, les chercheurs ont maintenant découvert que les composés dérivés de la noix pourraient aider les fumeurs de cigarettes – ainsi que les mâcheurs de chique de bétel – à se débarrasser de leurs habitudes.

Les chercheurs présenteront leurs travaux aujourd’hui à la 253e réunion et exposition nationales de l’American Chemical Society (ACS). L’ACS, la plus grande société scientifique au monde, tient la réunion ici jusqu’à jeudi. Il propose plus de 14 000 présentations sur un large éventail de sujets scientifiques.

« Il y a un point commun entre les deux dépendances, nous avons donc pensé que nous pourrions développer des médicaments qui ciblent les deux », explique Roger L. Papke, Ph.D., l’un des principaux chercheurs du projet. La chercheuse principale Nicole A. Horenstein, Ph.D., et Papke, ainsi que Clare Stokes et Marta Quadri, Ph.D., étudient les composés de la noix d’arec pour fabriquer de nouvelles molécules qui pourraient mieux fonctionner que les médicaments existants pour le sevrage tabagique, tels que comme Chantix® (varénicline).

Plus de 480 000 personnes meurent chaque année aux États-Unis des effets du tabagisme, selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis. Les médicaments de sevrage tabagique sur ordonnance actuellement sur le marché peuvent bien fonctionner, mais peuvent également provoquer des effets secondaires nocifs. Par exemple, certains patients prenant le médicament varénicline déclarent avoir des pensées suicidaires, du somnambulisme et des problèmes cardiovasculaires.

En raison des effets secondaires de la varénicline, des chercheurs tels que Papke et Horenstein travaillent sur des alternatives à l’Université de Floride. La varénicline réduit les envies de nicotine en se liant aux mêmes récepteurs qui attachent les molécules de nicotine aux cellules du cerveau, mais elle active ces récepteurs à un degré moindre. Des effets indésirables se produisent parce que le médicament se lie également à d’autres récepteurs de nicotine qui ne sont pas impliqués dans la dépendance, explique Papke. « Les molécules que nous développons sont plus spécifiques – elles ne ciblent pas du tout ces autres récepteurs, donc nos composés devraient être plus sûrs », dit-il.

L’idée d’étudier la noix d’arec est venue lorsque Papke a obtenu une épée de chasseur de têtes de Bornéo. Il a appris que les sculptures particulières sur sa poignée pourraient avoir été faites par quelqu’un utilisant de la chique de bétel. Les chiques sont préparées en mélangeant des noix d’arec tranchées avec de la chaux éteinte (hydroxyde de calcium), des épices ou des bonbons, et dans certains cas du tabac, et en enveloppant la concoction dans des feuilles de vigne de bétel. La mastication de chique rend les dents des utilisateurs rouge vif et les oblige à cracher beaucoup de salive rouge, ce qui décolore les trottoirs et les bâtiments locaux. Pire encore, la consommation de chique crée une dépendance et entraîne de graves effets sur la santé, notamment le cancer de la bouche et des problèmes cardiovasculaires.

Dans les travaux antérieurs (cliquez ici pour une vidéo), Papke et Horenstein ont étudié l’arécoline, l’un des alcaloïdes psychoactifs de la noix d’arec. Ils ont découvert que l’arécoline stimule les mêmes récepteurs des cellules cérébrales responsables de la dépendance à la nicotine, mais ne stimule pas les autres types de récepteurs à la nicotine.

Maintenant, Horenstein synthétise une gamme de composés avec des structures légèrement différentes de l’arécoline. Les chercheurs ont découvert que certains de ces nouveaux composés se lient également aux récepteurs liés à la dépendance, tout en laissant les autres récepteurs seuls. Cela signifie que ces analogues de l’arécoline peuvent être capables de traiter la dépendance aux cigarettes ou aux chiques de bétel sans effets secondaires. La prochaine étape pour Horenstein et Papke est de rechercher un financement afin qu’ils puissent tester ces nouveaux médicaments potentiels dans des essais sur les animaux.

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Une conférence de presse sur ce sujet aura lieu le mercredi 5 avril à 10 heures, heure du Pacifique, au Moscone Center. Les journalistes peuvent s’enregistrer au centre de presse, au bâtiment sud, au foyer ou regarder en direct sur YouTube http://bit.ly/ACSLive_SanFrancisco. Pour poser des questions en ligne, connectez-vous avec un compte Google.

Les chercheurs reconnaissent le financement des États-Unis Instituts nationaux de la santé.

L’American Chemical Society est une organisation à but non lucratif agréée par le Congrès américain. Avec près de 157 000 membres, l’ACS est la plus grande société scientifique au monde et un leader mondial dans l’accès à la recherche liée à la chimie grâce à ses multiples bases de données, ses revues à comité de lecture et ses conférences scientifiques. L’ACS ne mène pas de recherche, mais publie et publie des études scientifiques évaluées par des pairs. Ses bureaux principaux sont à Washington, DC, et à Columbus, Ohio.

Pour recevoir automatiquement les communiqués de presse de l’American Chemical Society, contactez salle de presse@acs.org.

Note aux journalistes : Veuillez signaler que cette recherche a été présentée lors d’une réunion de l’American Chemical Society.

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Titre

Activités sélectives des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine de la noix d’arec

Résumé

Les Areca La noix est bien connue en Asie du Sud-Est comme source d’alcaloïdes actifs muscariniques qui constituent une drogue addictive populaire connue sous le nom de chique de bétel, dans laquelle des extraits de noix de chaux sont roulés dans des feuilles de vigne de bétel et, dans certains cas, comprennent du tabac. Des quatre alcaloïdes connus dans Areca, l’arécoline est l’agoniste muscarinique le plus actif tandis que la guvacoline est moins puissante. L’arecidine est un agoniste sélectif de M2. Aucune activité muscarinique n’a été rapportée pour la guvacine, un inhibiteur du transport du GABA. Deux expériences d’électrophysiologie de voltage clamp sur des ovocytes de Xénope exprimant des récepteurs muscariniques ou nicotiniques ont révélé qu’en plus de l’activité muscarinique, l’arécoline présente un faible agonisme partiel nicotinique avec un profil de sélectivité favorisant les sous-types α4β2 et α6β2β3α4β2 considérés comme cibles pour les thérapeutiques visant la dépendance à la nicotine, tout en évitant α7, 3β4 et nAChR de type musculaire. Ceci est en contradiction avec les agents thérapeutiques connus cytisine et varénicline qui, bien que capables d’agonisme partiel au niveau des récepteurs α4β2 et α6β2β3α4β2, sont de puissants agonistes du récepteur α7 et présentent une activité significative au niveau des récepteurs ganglionnaires α3β4. L’analogue de l’arécoline isoarecolone montre une sélectivité encore plus prononcée pour les récepteurs α4β2 et α6β2β3α4β2 par rapport à l’arécoline. Il est à noter que, tandis que l’arécoline montre une activité muscarinique significative, principalement à M1 mAChR, l’isoarecolone a presque aboli l’activité à M1 et a considérablement réduit l’activité de mAChR dans les tests contre les récepteurs co-exprimés M1, M2 et M3. L’isoarecolone représente ainsi une matrice intéressante pour le développement de nouveaux agents ciblant les récepteurs α4β2 et α6β2β3α4β2. Fait intéressant, nous avons trouvé que Areca les extraits démontrent également un composant inhibiteur agissant au niveau des récepteurs nicotiniques. Le fractionnement basé sur la taille a révélé que, bien que les activités mAChR et nAChR résidaient dans la fraction de faible poids moléculaire, 10 kDa. Ces résultats seront discutés dans le cadre du développement de nouvelles thérapeutiques visant le sevrage tabagique.