La découverte inhabituelle de médicaments couramment prescrits : partie 3

Le processus de découverte et de test de médicaments peut être un chemin long, lent et douloureux. On estime que pour environ 10 000 à 15 000 nouveaux composés identifiés, seuls 5 seront considérés comme sûrs pour les tests sur des volontaires humains et 1 sera approuvé par la FDA.¹ De plus, le parcours des études précliniques à l’approbation de la FDA peut prendre 10 à 15 ans et coûter entre 800 millions de dollars et 1,4 milliard de dollars.

De nombreux facteurs contribuent au processus de découverte de médicaments. Un phénomène particulier qui a été décrit dans la littérature implique la sérendipité ou la découverte fortuite (c’est-à-dire trouver une chose tout en en cherchant une autre). Selon 1 analyse, des événements fortuits ont été identifiés dans la découverte de près de 6 % de tous les médicaments utilisés aujourd’hui.²

Cet article décrira la découverte inhabituelle de 5 médicaments couramment prescrits, dont beaucoup sont le fruit d’événements fortuits. La partie 2 de cet article couvrait auparavant 5 médicaments.

11. Capoten (captopril)^3,4

Les premières descriptions de l’hypertension en tant que maladie ont commencé à faire surface en 1808, bien que des symptômes hypertensifs aient été décrits dès 10^e Textes médicaux médiévaux du siècle. En 1975, le captopril est devenu le premier inhibiteur de l’ECA à être développé aux États-Unis avec son origine liée à une source inhabituelle.

Dans les années 1950, les chercheurs se sont concentrés sur la recherche de meilleures options de traitement pour l’hypertension car la thérapie consistait uniquement en diurétiques. Pendant ce temps, l’enzyme ACE a été identifiée comme étant responsable de la conversion de l’angiotensine I en substance vasoconstrictrice, l’angiotensine II, ce qui en fait une cible intéressante pour la thérapie médicamenteuse. On savait également que des travailleurs de plantations au Brésil s’effondraient soudainement après avoir été mordus par la vipère, Jararaca de Bothropsentraînant des chutes drastiques de la pression artérielle.

En 1968, des études menées au Royal College of Surgeons ont montré que les peptides du venin de la vipère brésilienne inhibaient l’activité de l’ECA des poumons des chiens. Les sociétés pharmaceutiques étaient initialement sceptiques quant à la traduction de cela à l’usage humain, mais ont finalement décidé de poursuivre le développement d’inhibiteurs oraux synthétiques de l’ECA. Entre 1970 et 1973, les scientifiques d’une société pharmaceutique qui fait maintenant partie de Bristol Myers Squibb ont testé environ 2 000 structures chimiques pour l’activité des inhibiteurs de l’ECA sans aucune percée notable. Suite à des recherches récemment publiées sur les exopeptidases pancréatiques, ils ont développé le captopril avec des études cliniques précoces confirmant ses effets antihypertenseurs. Le captopril a officiellement obtenu l’approbation de la FDA le 6 avril 1981.

12. Chantix (varénicline)^5,6

Chantix est un agoniste des récepteurs nicotiniques utilisé pour le sevrage tabagique dont l’histoire remonte aux années 1940. Pendant la Seconde Guerre mondiale, les feuilles de la plante Cytisus cytise étaient utilisés par les fumeurs comme substitut du tabac. La substance active, appelée cytisine, a une structure moléculaire similaire à la nicotine et agit comme un agoniste partiel au niveau du récepteur de la nicotine. Cependant, les études préliminaires sur l’arrêt du tabac menées dans les années 1960 n’ont pas montré de bénéfice significatif de la cytisine, probablement en raison d’une mauvaise absorption et d’une pénétration limitée dans le SNC.

En conséquence, Pfizer a utilisé la cytisine comme point de départ pour développer un agent de sevrage tabagique plus puissant et plus efficace. Un analogue nouvellement développé, la varénicline, a été mis sur le marché en 2006. Comme la cytisine, la varénicline démontre un agonisme partiel au niveau du récepteur nicotinique alpha-4-bêta-2, là où la nicotine a la plus forte affinité de liaison.

Notamment, la cytisine a été approuvée comme médicament de sevrage tabagique en 2006 en Europe (sous la marque Tabex) mais n’est actuellement pas disponible aux États-Unis.

13. Azilect (rasagiline)^7,8

En 1970, la société pharmaceutique australienne Aspro Nicholas a déposé un brevet pour une version racémique de la rasagiline appelée AGN 1135. On pensait que ce médicament pourrait être une thérapie viable pour traiter l’hypertension car les premières études ont montré que le composé abaissait la tension artérielle après 2 semaines de traitement. .

À cette époque, un neuroscientifique iranien du nom de Moussa Youdim a commencé à expérimenter un médicament similaire appelé sélégiline et a découvert que ses propriétés inhibitrices de la MAO-B pourraient être bénéfiques chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Dans une tentative de trouver un médicament similaire avec un meilleur profil d’innocuité, Youdim a commencé à travailler avec l’AGN 1135, qu’il a simplifié en énantiomère R et nommé rasagiline.

En raison d’études complémentaires confirmant l’activité anti-parkinsonienne de la rasagiline, l’indication hypertension a été abandonnée. Il sera ensuite approuvé par la FDA en 2006 pour le traitement de la maladie de Parkinson. Notamment, la rasagiline contient un avertissement sur l’étiquette du produit indiquant qu’elle peut en fait provoquer une hypertension (y compris des syndromes hypertensifs sévères) aux doses recommandées.

14. Prozac (fluoxétine)^9,10

Le Prozac est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (ISRS) indiqué pour le traitement du trouble dépressif majeur, du trouble obsessionnel compulsif et du trouble panique. Avec son approbation en 1987, le Prozac est devenu la première percée majeure pour le traitement de la dépression depuis l’introduction des antidépresseurs tricycliques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase près de 30 ans plus tôt.

La synthèse de la fluoxétine découlait en partie de la découverte de l’ antihistaminique diphenhydramine en 1943. Dans les années 1960, la recherche avait montré que la diphenhydramine inhibait la recapture de la sérotonine parmi ses interactions avec un certain nombre d’autres récepteurs.

Les chercheurs, en collaboration avec la société pharmaceutique Eli Lilly, ont commencé à expérimenter un composé structurellement similaire à la diphenhydramine pour développer un inhibiteur plus spécifique de la recapture de la sérotonine. Après avoir synthétisé un certain nombre de dérivés structuraux, les chercheurs ont sélectionné la molécule la plus puissante et la plus sélective, appelée plus tard fluoxétine.

15. Namenda (mémantine)^11,12

Namenda est un antagoniste des récepteurs NMDA indiqué pour le traitement de la démence modérée à sévère de type Alzheimer. La molécule de mémantine a été synthétisée et brevetée pour la première fois par Eli Lilly en 1968 en tant que médicament potentiel pour traiter le diabète ; cependant, il s’est avéré inefficace pour abaisser la glycémie. L’activité NMDA a été découverte à la fin des années 1980 et sera plus tard approuvée par la FDA en 2003 pour la démence. En 2014, la mémantine a été coformulée avec le donépézil sous le nom de Namzaric, pour la démence modérée à sévère.

Notamment, il existe des preuves préliminaires qui suggèrent que la mémantine pourrait être efficace dans le traitement de la neuropathie diabétique grâce à ses effets d’antagonisme NMDA.

Références:

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