Cet article décrira la découverte inhabituelle de 5 médicaments couramment prescrits, dont beaucoup étaient dus à des événements fortuits. La partie 2 de cet article portait auparavant sur 5 médicaments.
11. Capoten (captopril)3,4
Les premières descriptions de l’hypertension en tant que maladie ont commencé à faire surface en 1808, bien que des symptômes d’hypertension aient été décrits dès 10e Textes médicaux médiévaux du siècle. En 1975, le captopril est devenu le premier inhibiteur de l’ECA à être développé aux États-Unis, son origine étant liée à une source inhabituelle.
Dans les années 1950, les chercheurs se sont concentrés sur la recherche de meilleures options de traitement pour l’hypertension, car le traitement ne comprenait que des diurétiques. Pendant ce temps, l’enzyme ACE a été identifiée comme étant responsable de la conversion de l’angiotensine I en substance vasoconstrictrice, l’angiotensine II, ce qui en fait une cible intéressante pour la thérapie médicamenteuse. On savait également que des travailleurs des plantations au Brésil se sont effondrés soudainement après avoir été mordus par la vipère des fosses, Bothrops Jararaca, entraînant des baisses drastiques de la pression artérielle.
En 1968, des études menées au Royal College of Surgeons ont montré que les peptides du venin de la vipère brésilienne inhibaient l’activité de l’ECA des poumons des chiens. Les sociétés pharmaceutiques étaient initialement sceptiques quant à la traduction de cela en usage humain, mais ont finalement décidé de poursuivre le développement d’inhibiteurs de l’ECA oraux synthétiques. Entre 1970 et 1973, les scientifiques d’une société pharmaceutique faisant maintenant partie de Bristol Myers Squibb ont testé environ 2000 structures chimiques pour l’activité des inhibiteurs de l’ECA sans aucune percée notable. À la suite de recherches récemment publiées sur les exopeptidases pancréatiques, ils ont développé le captopril avec des études cliniques précoces confirmant ses effets antihypertenseurs. Captopril a officiellement obtenu l’approbation de la FDA le 6 avril 1981.
12. Chantix (varénicline)5,6
Chantix est un agoniste des récepteurs de la nicotine utilisé pour le sevrage tabagique dont l’histoire remonte aux années 1940. Pendant la Seconde Guerre mondiale, les feuilles de la plante Cytisus laburnum étaient utilisés par les fumeurs comme substitut du tabac. La substance active, appelée cytisine, a une structure moléculaire similaire à la nicotine et agit comme un agoniste partiel du récepteur de la nicotine. Les études préliminaires sur l’abandon du tabac au cours des années 1960, cependant, n’ont pas montré de bénéfice significatif de la cytisine, peut-être en raison d’une mauvaise absorption et d’une pénétration limitée dans le SNC.
En conséquence, Pfizer a utilisé la cytisine comme point de départ pour développer un agent de sevrage tabagique plus puissant et plus efficace. Un analogue nouvellement développé, la varénicline, a été mis sur le marché en 2006. Comme la cytisine, la varénicline démontre un agonisme partiel au niveau du récepteur nicotinique alpha-4-bêta-2, où la nicotine a la plus forte affinité de liaison.
Notamment, la cytisine a été approuvée comme médicament de sevrage tabagique en 2006 en Europe (sous la marque Tabex) mais n’est actuellement pas disponible aux États-Unis.
13.Azilect (rasagiline)7,8
En 1970, la société pharmaceutique australienne Aspro Nicholas a déposé un brevet pour une version racémique de la rasagiline appelée AGN 1135. On pensait que ce médicament pourrait être une thérapie viable pour traiter l’hypertension car les études initiales ont montré que le composé abaissait la tension artérielle après 2 semaines de traitement. .
À cette époque, un neuroscientifique iranien nommé Moussa Youdim a commencé à expérimenter un médicament similaire appelé sélégiline et a découvert que ses propriétés inhibitrices de la MAO-B pourraient être bénéfiques chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Dans une tentative de trouver un médicament similaire avec un meilleur profil d’innocuité, Youdim a commencé à travailler avec l’AGN 1135, qu’il a simplifié en énantiomère R et nommé rasagiline.
En raison de nouvelles études confirmant l’activité anti-parkinsonienne de la rasagiline, l’indication d’hypertension a été abandonnée. Il sera plus tard approuvé par la FDA en 2006 pour le traitement de la maladie de Parkinson. Notamment, la rasagiline a un avertissement dans son étiquetage du produit qu’elle peut en fait provoquer une hypertension (y compris des syndromes hypertensifs sévères) aux doses recommandées.
14. Prozac (fluoxétine)9,10
Prozac est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (ISRS) indiqué pour le traitement du trouble dépressif majeur, du trouble obsessionnel compulsif et du trouble panique. Avec son approbation en 1987, le Prozac est devenu la première avancée majeure dans le traitement de la dépression depuis l’introduction des antidépresseurs tricycliques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase près de 30 ans plus tôt.
La synthèse de la fluoxétine découle en partie de la découverte de l’antihistaminique diphenhydramine en 1943. Dans les années 1960, la recherche avait montré que la diphenhydramine inhibait la recapture de la sérotonine en interagissant avec un certain nombre d’autres récepteurs.
Les chercheurs, en collaboration avec la société pharmaceutique Eli Lilly, ont commencé à expérimenter un composé structurellement similaire à la diphenhydramine pour développer un inhibiteur de la recapture de la sérotonine plus spécifique. Après avoir synthétisé un certain nombre de dérivés structuraux, les chercheurs ont sélectionné la molécule la plus puissante et la plus sélective, appelée plus tard fluoxétine.
15. Namenda (mémantine)11,12
Namenda est un antagoniste des récepteurs NMDA indiqué pour le traitement de la démence modérée à sévère de type Alzheimer. La molécule de mémantine a été synthétisée et brevetée pour la première fois par Eli Lilly en 1968 comme médicament potentiel pour traiter le diabète; cependant, il s’est avéré inefficace pour abaisser la glycémie. L’activité NMDA a été découverte à la fin des années 1980 et elle sera plus tard approuvée par la FDA en 2003 pour la démence. En 2014, la mémantine a été coformulée avec le donépézil sous le nom de Namzaric, pour la démence modérée à sévère.
Notamment, certaines preuves préliminaires suggèrent que la mémantine pourrait être efficace dans le traitement de la neuropathie diabétique grâce à ses effets antagonistes NMDA.
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