Des chercheurs de l’Université de Bristol, de l’Université d’Oxford Brookes et de l’Université de Californie à San Diego ont parfaitement démontré comment le protéine de pointe du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) présente une forte affinité pour les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR), avec des implications significatives pour la pathologie et l’infectiosité de la maladie à coronavirus (COVID-19). Leurs conclusions sont publiées sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.
La pandémie actuelle de COVID-19, causée par le SRAS-CoV-2, reste une menace importante pour la santé mondiale, l’économie internationale et la société dans son ensemble. Plusieurs facteurs de risque majeurs du COVID-19 ont été identifiés, à savoir l’âge, le diabète, l’hypertension et les maladies cardiaques.
Récemment, étant donné la prévalence apparemment faible de fumeurs parmi les patients hospitalisés, il a été suggéré que la nicotine pourrait fournir une certaine protection pour atténuer le COVID-19, qui a été surnommée l’hypothèse de la « protection ».
Plus précisément, sur la base des premières observations où la prévalence du tabagisme chez les patients hospitalisés COVID-19 était plus faible que prévu, certaines études ont suggéré un rôle des nAChR dans la physiopathologie du COVID-19 grâce à une interaction directe entre ces récepteurs et le pic viral. glycoprotéine (S-protéine).
Cette suggestion était principalement basée sur le fait que la protéine S du SRAS-CoV-2 héberge un motif de séquence lié à des antagonistes de nAChR connus et peut interagir avec les nAChR. Par conséquent, de telles interactions peuvent alors être impliquées dans la pathologie et l’infectiosité, notion connue sous le nom d ‘«hypothèse nicotinique».
En outre, il a également été proposé que le COVID-19 puisse être contrôlé ou atténué par l’utilisation de la nicotine si ce composé peut entrer en compétition stérique ou allostérique avec le virus pour se lier aux nAChR.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé la simulation moléculaire pour examiner l’hypothèse nicotinique – principalement en évaluant si la protéine S du SRAS-CoV-2 peut se lier de manière stable aux nAChR via la région Y674-R685 (c’est-à-dire une partie virale avec la plus forte affinité. à ces récepteurs).
Vue d’ensemble des structures tridimensionnelles de la protéine S de SARS-CoV-2 et du αβγδ nAChR de Tetronarce californica. (A) Le modèle de la protéine SARS-CoV-2 S complète, entièrement glycosylée, représente l’état fermé de la protéine, après le clivage de la furine.17 La protéine S est un homotrimère: 20 chaque monomère est montré dans une couleur différente, à savoir vert, cyan et orange, avec des glycanes représentés en rose. Chaque monomère est formé de trois domaines: tête, tige et queue cytoplasmique (CT) .20 La région Y674-R685 est représentée en rouge. Dans les simulations MD de la protéine SARS-CoV-2 S glycosylée, 17 Y674-R685 est accessible, n’étant que faiblement protégé par les glycanes (figure S4) et montre également une grande flexibilité (figure S5). (B) La structure cryoEM du récepteur de type musculaire de Tetronarce californica (code PDB: 6UWZ). 18 Ce récepteur est un hétéropentamère formé de deux sous-unités α (verte), une β (bleue), une δ (jaune) et une γ (orange). Chaque monomère est formé de quatre domaines: 14-16 extracellulaire (ECD), transmembranaire (TMD), intracellulaire (ICD) et domaine C-terminal (CTD). Le site de liaison agoniste est situé dans les ECD à l’interface entre deux sous-unités voisines.
Modélisation structurelle et mécanique moléculaire
Cet article comportait des procédures expérimentales de pointe pour explorer la liaison de la boucle Y674-R685 de la protéine S du SARS-CoV-2 à trois nAChR – à savoir les sous-types α4β2 et α7 humains, et le αβγδ de type musculaire récepteur de Tetronarce californica (c’est-à-dire une espèce de rayon électrique).
Des modèles structuraux des trois complexes SARS-CoV-2 S-peptide-nAChR ont été construits sur la base de la structure de microscopie cryoélectronique du récepteur αβγδ avec la bungarotoxine. Ce dernier est une neurotoxine qui agit comme un antagoniste du nAChR, en concurrence directe avec l’acétylcholine (c’est-à-dire un neurotransmetteur qui se lie aux récepteurs nicotiniques).
De plus, une approche de surface de Poisson-Boltzmann en mécanique moléculaire a été utilisée pour estimer l’énergie libre de liaison de la protéine S aux différents récepteurs. Il s’agit d’une méthode efficace et utile pour déterminer les énergies libres de liaison, largement utilisée pour étudier les interactions protéine-ligand dans la chimie médicinale et la conception de médicaments.
Pour terminer, in silico une mutagenèse par balayage d’alanine a été réalisée afin d’identifier les résidus essentiels (appelés par les auteurs «hotspots») qui dirigent toutes les associations peptide-récepteur.
Interaction vérifiée du SRAS-CoV-2 avec les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine
En un mot, les résultats rapportés dans cette étude soutiennent l’hypothèse que la protéine S du SRAS-CoV-2 peut effectivement interagir avec les nAChR. Plus spécifiquement, les résultats indiquent que la région Y674-R685 de la protéine S présente une affinité significative pour les nAChR en général, avec la plus forte affinité pour le récepteur de type musculaire.
« Nos calculs indiquent une liaison stable de la protéine S à ces récepteurs via une région adjacente au site de clivage de la furine et correspondant à la boucle Y674-R685 », expliquent les auteurs de l’étude. « Ils montrent également des interactions apparentes spécifiques au sous-type, avec la plus grande affinité pour le récepteur αβγδ de type musculaire », ajoutent-ils.
Il convient de noter que le site de clivage de la furine a de nombreuses implications pour le cycle de vie viral. De plus, la région de la protéine S qui est responsable de la liaison aux nAChRs partage une similarité de séquence élevée avec les neurotoxines connues pour être des antagonistes des nAChRs.
« Les analyses des simulations de la protéine S pleine longueur montrent que la région Y674-R685 est accessible pour la liaison, et suggèrent une orientation de liaison potentielle de la protéine S avec les nAChR », expliquent en outre les auteurs de l’étude.
Enfin, les études de modélisation de l’interaction entre la protéine S pleine longueur et les nAChR montrent que l’association est réalisable avec les protéines dans une orientation non parallèle les unes par rapport aux autres, ce qui est une observation significative pour les efforts de recherche ultérieurs dans ce domaine.
Agents de sevrage tabagique comme médicaments pour COVID-19?
Nous savons déjà que le COVID-19 peut être responsable d’un large éventail de symptômes respiratoires, musculaires et neurologiques. Par conséquent, les interactions prédites dans cette étude peuvent être pertinentes pour comprendre la physiopathologie de cette maladie.
«Si la nicotine s’avère effectivement avoir une quelconque valeur clinique, cela serait probablement dû à une interférence avec l’association avec les nAChR», concluent les auteurs de l’étude dans leur bioRxiv papier.
Et si tel est effectivement le cas, les analogues de la nicotine (également appelés agents de sevrage tabagique) – tels que la varénicline, la cytisine et les dérivés de la cytisine – pourraient également trouver leur place dans le traitement des patients atteints de COVID-19 (potentiellement sévère).
Compte tenu de ces résultats prometteurs, d’autres études de mutation et de structure seront nécessaires pour tester l’importance des interactions des protéines SRAS-CoV-2 S avec les nAChR, avec leur pertinence potentielle pour la pathologie et l’infectiosité du COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / le comportement lié à la santé ou être traités comme des informations établies.