Des études ont révélé des récepteurs spécifiques de l’acétylcholine nicotiniques activés, ce qui déclenche les neurones POMC et la voie de la mélanocortine.
Les scientifiques ont identifié une voie biochimique dans le cerveau qui intervient dans le mécanisme déclenché par la nicotine par lequel le tabagisme supprime l’appétit. Fait encourageant, les récepteurs impliqués semblent être différents de ceux connus pour déclencher le besoin de tabac chez les fumeurs.
Des chercheurs de l’Université de Yale et du Baylor College of Medicine rapportent leurs résultats dans La science. L’article s’intitule «La nicotine diminue l’apport alimentaire grâce à l’activation des neurones POMC».
Les fumeurs ont un indice de masse corporelle nettement inférieur à celui des non-fumeurs et ont tendance à prendre du poids lorsqu’ils arrêtent de fumer, rapporte l’équipe de recherche, dirigée par Marina R. Picciotto, MD, du département de psychiatrie de la Yale University School of Medicine, et Mariella De Biasi. , MD, au centre de toxicomanie, d’apprentissage et de mémoire du Baylor College of Medicine.
Les effets sur le poids corporel ont été attribués à la nicotine contenue dans le tabac, car la nicotine est connue pour diminuer l’alimentation chez les modèles animaux. Cependant, alors que la nicotine est connue pour avoir des effets sur le métabolisme énergétique périphérique, on sait peu de choses sur les voies du système nerveux central médiant ses effets sur la prise alimentaire et le poids corporel.
Pour essayer d’identifier les récepteurs cérébraux et les voies en aval impliqués dans la suppression de l’appétit induite par la nicotine, l’équipe a utilisé une combinaison d’études pharmacologiques, de génétique moléculaire, d’électrophysiologie et d’alimentation. Ils ont d’abord mené des études chez la souris pour démontrer que l’activation des récepteurs nicotiniques centraux de l’acétylcholine α3β4 (nAChR) par la nicotine était essentielle pour la réduction associée de l’apport alimentaire.
Cela impliquait l’administration d’animaux de laboratoire avec de la nicotine ou un agoniste α3β4 nAChR plus sélectif, la cytisine. Les animaux traités ont démontré jusqu’à 50% de réduction de l’apport alimentaire et une réduction de 15 à 20% de la masse grasse corporelle. Inversement, renverser l’expression de la sous-unité bβ nAChR en administrant un shRNA neuronal spécifique dans l’hypothalamus a aboli les effets anorexiques de l’administration de cytisine.
Des études antérieures ont montré que l’activation des cellules pro-opiomélanocortine (POMC) dans la région du noyau arqué du cerveau diminue l’apport alimentaire et augmente la dépense énergétique, tandis que la perte de la fonction du gène POMC conduit à l’obésité chez les humains et les animaux. Avec ces résultats à l’esprit, les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’activation des nAChR α3β4 par la nicotine et la cytisine pourrait également déclencher des neurones POMC.
Ils ont initialement confirmé que le bβ nAChR était bien présent dans les neurones disséqués de souris transgéniques exprimant la GFP sous le contrôle du promoteur POMC. D’autres études ont ensuite montré que le traitement chronique à la nicotine et à la cytisine augmentait d’environ 50% les marqueurs de l’activation de POMC dans l’ARC des souris traitées avec des médicaments nicotiniques sans aucun effet détectable sur d’autres sous-types neuronaux de la région.
Les plus fortes augmentations de l’activation de POMC se sont produites après une injection aiguë des composés. Des tests électrophysiologiques directs ont montré que l’application de médicaments nicotiniques augmentait le déclenchement spontané des neurones POMC jusqu’à 350% par rapport à la ligne de base. En revanche, l’administration de l’antagoniste nicotinique mécamylamine n’a eu aucun effet sur la mise à feu des neurones POMC.
Lorsque les chercheurs ont traité des souris knock-out POMC avec différentes doses de nicotine ou de cytisine et mesuré l’apport alimentaire sur 24 heures, ils ont constaté que les knockouts POMC ne montraient aucun changement significatif de l’apport alimentaire en réponse à la nicotine ou à la cytisine, alors que les animaux de type sauvage traités à la cytisine naturellement réduit leur apport alimentaire à chacune des concentrations de cystine testées.
L’équipe a poursuivi pour déterminer si la libération de mélanocortine induite par POMC est impliquée dans l’hypophagie induite par la nicotinique en utilisant un shRNA pour réduire l’expression du récepteur de la mélanocortine 4 dans les régions du cerveau pertinentes pour la POMC. Comme prévu, le renversement du récepteur de la mélanocortine 4 a considérablement émoussé la réduction induite par la nicotine de l’apport alimentaire. Un schéma similaire a été observé en réponse à la cytisine aiguë.
Les résultats combinés soutiennent l’idée que les sous-unités nAChR représentent des récepteurs critiques pour la médiation des dépenses énergétiques et des modes d’alimentation, concluent les auteurs. «Les neurones POMC et l’activation ultérieure des récepteurs de la mélanocortine 4 ont été essentiels pour les diminutions induites par la nicotinique de l’apport alimentaire chez les souris.
«Cette étude démontre que la nicotine diminue la prise alimentaire et le poids corporel en influençant le système hypothalamique de la mélanocortine et identifie les mécanismes moléculaires et synaptiques critiques impliqués dans les baisses d’appétit induites par la nicotine. Les agonistes α3β4 peuvent donc être utiles pour limiter la prise de poids après l’arrêt du tabac, et les médicaments nicotiniques pourraient également être utiles pour contrôler l’obésité et les troubles métaboliques associés. »