Abstrait
Les récepteurs nicotiniques neuronaux de l’acétylcholine (nAChR) forment une famille de canaux cationiques activés par l’ACh composée de différents sous-types. Ils sont largement distribués dans les systèmes nerveux périphérique et central et sont impliqués dans des processus cérébraux complexes comme l’apprentissage, la mémoire, la nociception, le mouvement, etc. La possibilité d’utiliser des ligands sélectifs de sous-types dans le traitement des troubles du SNC a favorisé la synthèse d’un grand nombre d’analogues structuraux de la nicotine et de l’épibatidine, deux agonistes très puissants du nAChR. Poursuivant nos recherches de longue date sur la modification structurelle des alcaloïdes de la quinolizidine, nous avons consacré notre attention à la cytisine, un autre ligand très puissant pour de nombreux sous-types de nAChR. Ainsi, une modification structurelle systématique de la cytisine a été entreprise afin d’obtenir des composés d’intérêt thérapeutique potentiel au niveau périphérique ainsi qu’au niveau central, avec un souci particulier d’obtenir des ligands sélectifs du sous-type nAChR. Jusqu’à présent, plus de 80 dérivés de la cytisine, principalement par N-substitution et quelques-uns par modification du cycle pyridone, ont été préparés. Les résultats biologiques, qui concernent jusqu’à présent environ la moitié des composés préparés, indiquent que l’introduction d’un groupement nitro en position 3 du noyau pyridone renforce encore la haute affinité de la cytisine, tandis que l’introduction de substituants sur l’azote basique, bien que la réduction à différents degrés de l’affinité donne lieu à des composés avec une sélectivité plus élevée pour le sous-type de récepteur central (alpha (4) bêta (2)) par rapport au sous-type de récepteur ganglionnaire (contenant alpha (3)). D’autre part, les activités analgésiques, antihypertensives et inotropes trouvées dans certaines cytisines N-substituées, représentent un point de départ intéressant pour le développement de composés plus actifs.