Cytisine Hits Snag comme aide à l’arrêt du tabac

Un médicament générique largement utilisé dans les pays d’Europe de l’Est et d’Asie pour le sevrage tabagique a affronté le principal agent non nicotinique de l’Occident dans un essai randomisé, qui n’est sorti qu’à court terme, selon les chercheurs.

La cytisine pendant 25 jours n’a pas répondu aux critères de non-infériorité par rapport à la varénicline (Chantix) administrée pendant 84 jours dans un essai ouvert impliquant 1 452 fumeurs espérant arrêter de fumer, a rapporté Ryan J. Courtney, PhD, de l’Université de New South Wales à Randwick, en Australie, et des collègues de JAMA.

La découverte a été une déception majeure dans le fait que la cytisine – un alcaloïde végétal qui, comme la varénicline, stimule les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine – s’était déjà avérée supérieure à placebo et à thérapie standard de remplacement de la nicotine (TRN) dans des essais séparés. De plus, un essai impliquant certains des mêmes chercheurs et rapporté plus tôt cette année, menée parmi les Maoris indigènes et les membres de la famille en Nouvelle-Zélande, a découvert que la cytisine était plus efficace que la varénicline.

Mais le groupe de Courtney a clairement indiqué que le nouveau procès n’était pas catastrophique pour la cytisine. Un dosage prolongé mériterait d’être testé dans une future étude, ont-ils indiqué. Et les résultats contraires de l’essai Maori pourraient suggérer que les populations plus tolérantes aux produits « naturels » répondraient mieux à la cytisine qu’à la varénicline.

Certaines de ces questions pourraient trouver une réponse dans un essai de phase III en cours, contrôlé par placebo avec une formulation exclusive de cytisine appelée cytisinicline, dans laquelle l’agent est administré jusqu’à 12 semaines.

Sous sa forme native, la cytisine est couramment utilisée en dehors de l’Occident depuis une cinquantaine d’années. En tant qu’agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine, il supprimerait les envies de nicotine et les symptômes de sevrage lorsque les gens arrêtent de fumer. L’intervalle de traitement standard a été de 25 à 30 jours, bien que Courtney et ses collègues aient noté que ce n’est pas nécessairement optimal – en tant que dérivé végétal bon marché, il n’a pas eu le soutien financier pour tester plusieurs schémas posologiques comme le ferait Big Pharma pour un produit qui nécessite l’approbation de la FDA. (La cytisine ne semble pas être vendue par les vendeurs de suppléments à base de plantes basés aux États-Unis, mais elle peut être commandée en ligne depuis l’étranger.)

Pour sa part, la varénicline a obtenu l’approbation de la FDA pour la première fois en 2006, avec un dosage recommandé fixé à 12 semaines. Ce n’est pas sans controverse, bien sûr – premiers rapports de troubles psychiatriques y compris la suicidabilité a conduit à des avertissements sur l’étiquette, bien que la FDA le considère comme un médicament sûr et efficace. La semaine dernière, le fabricant de médicaments Pfizer a rappelé neuf lots de varénicline (qui n’avaient pas encore été expédiés aux pharmacies) en raison d’une possible contamination par les nitrosamines. La FDA a déclaré avoir demandé à Pfizer d’étendre le rappel « au niveau du consommateur » car les pilules déjà vendues pourraient potentiellement avoir la même contamination, mais la société ne l’a pas encore fait.

Néanmoins, la varénicline a été le principal médicament non-TRN pour le sevrage tabagique dans le monde occidental. Pour que la cytisine revendique la qualité d’agent efficace – en particulier dans les pays autres que les États-Unis qui voudraient des preuves d’au moins la non-infériorité pour qu’elle soit incluse dans les formulaires nationaux – un essai en face à face dans une population de type occidental pourrait aider son cas.

Par conséquent, le gouvernement australien a parrainé le nouvel essai, surnommé CESSATE, qui n’avait aucune implication de Pfizer ou de fournisseurs de cytisine. Les participants étaient des fumeurs quotidiens, recrutés à partir d’annonces dans la presse écrite, à la radio et dans les médias en ligne, ainsi que d’une ligne téléphonique pour arrêter de fumer, qui ont dit qu’ils voulaient arrêter et n’utilisaient pas actuellement d’autres pharmacothérapies pour arrêter de fumer. Environ 5 % étaient des aborigènes ou des insulaires du détroit de Torres. La moitié étaient des hommes et l’âge moyen des participants était de 43 ans. L’intensité moyenne du tabagisme était de 18 cigarettes par jour ; l’historique total de tabagisme en paquets-années n’a pas été rapporté, mais l’âge moyen de début du tabagisme était de 16 ans. Ils ont été randomisés 1:1 pour les deux agents de l’étude, sans insu pour des raisons pragmatiques.

Le critère d’évaluation principal de l’essai était l’abstinence tabagique – c’est-à-dire ne pas avoir fumé plus de cinq cigarettes au cours des 6 derniers mois lors de l’évaluation au mois 7 de l’étude – tel que rapporté par les participants et vérifié avec un test respiratoire au monoxyde de carbone (CO). Les personnes perdues de vue ou qui ont raté ou échoué le test de CO ont été considérées comme fumant encore.

Sans surprise, étant donné que la plupart des tentatives de sevrage échouent, le critère d’évaluation principal a été atteint par 11,7% du groupe cytisine et 13,3% du groupe varénicline. Pour être considérée comme non inférieure, la limite inférieure de l’intervalle de confiance unilatéral de 97,5 % de la différence de risque ne devait pas dépasser -5 %. Au final, la différence de risque était de -1,62 % avec un intervalle de confiance de -5,02 % à l’infini. Une analyse bayésienne secondaire n’a trouvé qu’une probabilité de non-infériorité de 15%, avec d’autres tests statistiques pointant également vers une efficacité moindre avec la cytisine.

Deux découvertes sont tombées en faveur de la cytisine. Premièrement, lorsque les participants ont été contactés par téléphone à la fin d’un mois – à ce moment-là, ceux du groupe cytisine avaient terminé le dosage – l’abstinence auto-déclarée au cours de la semaine précédente s’élevait à 42,5% avec la cytisine contre 32,3% pour la varénicline. C’est l’une des raisons pour lesquelles Courtney et ses collègues ont suggéré qu’une période de dosage plus longue de la cytisine pourrait être bénéfique.

De plus, les événements indésirables étaient moins fréquents avec la cytisine. Dans tous les événements, ceux qui étaient clairement plus fréquents avec la varénicline étaient les rêves anormaux et les nausées.

Les événements graves, presque tous nécessitant une hospitalisation, sont également apparus plus fréquents avec la varénicline (32 personnes vs 17 avec la cytisine), mais la différence n’était pas statistiquement significative. Ces événements constituaient en quelque sorte un casse-tête, ne montrant aucun schéma clair. Douze étaient orthopédiques, alors que cinq seulement pouvaient être considérés comme neuropsychiatriques. Cependant, l’un de ces derniers était une tentative de suicide d’un receveur de varénicline ayant des antécédents de maladie mentale. (D’un autre côté, l’essai précédent comparant la cytisine au TNS standard a trouvé plus d’événements indésirables avec le premier.)

Courtney et ses collègues ont reconnu un certain nombre de limites et de mises en garde. Des recherches antérieures ont montré que le soutien comportemental en plus de la pharmacothérapie augmente les taux d’abandon, mais les participants à l’essai n’ont presque rien obtenu d’autre que l’aiguillage vers une ligne téléphonique d’arrêt. De plus, le test respiratoire au CO n’identifie que le tabagisme au cours des dernières 24 heures, de sorte que sa fiabilité pour évaluer l’abstinence à long terme est discutable. Et la conception ouverte pourrait avoir conduit à des biais dans l’adhésion et les résultats autodéclarés.