NASDAQ : ACHV
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Le 18 septembre 2020, deux présentations liées à Achieve Life Sciences (NASDAQ:ACHV) ont été données lors de la réunion annuelle de la Society for Research on Nicotine and Tobacco European (SRNT-E). La première présentation portait sur la plus faible affinité de liaison de la cytisine (cytisinicline) candidate à l’arrêt du tabac d’Achieve avec la 5-HT3 récepteur et le deuxième résultat final détaillé de RAUORA, présenté par la directrice de l’étude, la Dre Natalie Walker. Les communiqués de presse des deux annonces sont ici : 5-HT3 / Non-infériorité essai. Les deux présentations étaient intitulées :
‣ Puissance inférieure de la cytisine à 5-HT3 Les récepteurs peuvent expliquer sa plus faible incidence de nausées et de vomissements que la varénicline
‣ La cytisine est-elle au moins aussi efficace que la varénicline pour arrêter de fumer ? Résultats d’un essai de non-infériorité chez des Néo-Zélandais autochtones et leur famille élargie
Le premier article a mis en lumière le profil d’effets secondaires inférieur favorable de la cytisinicline par rapport à la varénicline (Chantix) et le second a mis à jour les résultats finaux dans le RAUORA étude comparant les deux pour le sevrage tabagique.
5-HT3 Récepteur
Le « 5-HT3 Récepteur » a fourni un aperçu d’une explication potentielle de l’absence d’effets secondaires de nausées et de vomissements de la cytisinicline par rapport à la varénicline. Il a été confirmé que la varénicline est un agoniste puissant et complet de la 5-HT3 récepteur. L’étude de pharmacologie des récepteurs menée par le professeur Sarah Lummis et le Dr Kerry Price du département de biochimie de l’Université de Cambridge a évalué in vitro caractéristiques de liaison de la cytisinicline et de son compétiteur varénicline à la 5-HT humaine3 récepteur. Ces récepteurs du tronc cérébral, lorsqu’ils sont activés par un agoniste, sont connus pour provoquer directement des nausées et des vomissements. L’étude a été réalisée en utilisant une conception de déplacement d’antagoniste de radioligand. Des cellules de rein embryonnaire humain (HEK) 293 ont d’abord été cultivées dans des conditions contrôlées, transfectées avec de l’ADNc codant pour la 5-HT3A sous-unité réceptrice, puis ensuite incubée avec le radioligand avant d’être déplacée avec la cytisinicline ou la varénicline. 1 uM de quipazine a été utilisé comme témoin. Les résultats ont rapporté une CI50 de 0,50 mM pour la cytisinicline et de 0,25 μM pour la varénicline, ce qui représente une affinité de liaison agoniste 2 000 fois supérieure à la 5-HT3 récepteur de la varénicline par rapport à la cytisinicline. Plus de cytisinicline était nécessaire pour déplacer le radioligand par rapport à la varénicline indiquant la liaison plus faible de la cytisinicline avec la 5-HT3. La liaison plus faible de la cytisinicline explique l’absence d’effets secondaires liés aux nausées et aux vomissements par rapport à la varénicline.
Pièce I – Courbes de déplacement pour la cytisine (cytisinicline) vs la varénicline1
RAOURA
Le Dr Natalie Walker, qui a dirigé l’essai RAUORA, a présenté « La cytisine est-elle au moins aussi efficace que la varénicline… » qui a rapporté des résultats favorables. En juin, les premiers résultats de l’étude néo-zélandaise RAUORA ont été rendus disponibles sans quantification. L’essai a atteint une signification statistique en démontrant que la cytisinicline et le soutien comportemental étaient au moins aussi efficaces que la varénicline plus le soutien comportemental à six mois. La cytisinicline a montré significativement moins d’événements indésirables signalés par rapport à la varénicline dans l’étude. Ajout à la topline annonce en juin, les résultats finaux ont montré que l’essai avait atteint son critère d’évaluation de non-infériorité pré-spécifié d’au moins 10 % de taux d’abandon inférieur à celui de la varénicline. Non seulement l’essai a atteint son critère d’évaluation, mais la tendance était à la supériorité avec une différence de risque absolu de 4,29. L’amélioration de 4,29 % des taux d’abandon de la cytisinicline s’est située dans un intervalle de confiance à 95 % de -0,22 à 8,79. Si l’extrémité inférieure de l’intervalle de confiance n’était pas tombée en dessous de zéro, l’essai aurait démontré sa supériorité. Nous pensons que si une plus grande taille de population était inscrite à l’essai, la cytisinicline aurait pu générer une supériorité statistique. Les faits saillants de l’essai comprennent :
‣ Les sujets à la cytisinicline étaient 55 % plus susceptibles d’arrêter de fumer à 6 mois par rapport aux sujets à la varénicline
‣ Les sujets traités à la cytisinicline ont présenté significativement moins d’événements indésirables globaux
L’abstinence continue à 6 mois, vérifiée par le monoxyde de carbone expiré, était de 12,1 % pour la cytisinicline contre 7,9 % pour la varénicline. Les sujets du bras cytisinicline étaient environ 1,5 fois plus susceptibles d’avoir arrêté de fumer et de maintenir ce statut au bout de 6 mois par rapport à ceux du bras varénicline, comme en témoigne le risque relatif de 1,55 en intention de traiter. Il convient également de noter le nombre significativement moins élevé d’événements indésirables chez les sujets traités à la cytisinicline (p <0,001). 111/337 sujets sous cytisinicline contre 138/342 ont présenté des effets indésirables avec moins de nausées et moins de rêves vifs chez ceux traités avec la cytisinicline par rapport à la varénicline à 22,5 % contre 39,1 % et 7,2 % contre 17,4 %, respectivement.
Les deux présentations d’Achieve au SRNT-E sont de bon augure pour la cytisinicline, qui prévoit de démarrer le premier des deux essais de phase III au début du 4Q:20. La quantification des principaux résultats de l’essai RAUORA fournit une base solide, mettant en évidence la force relative du médicament par rapport à son principal concurrent, la varénicline. Des études pharmacologiques ont également fourni un aperçu du profil d’effets secondaires supérieur de la cytisinicline.
Achieve est l’une de nos entreprises préférées et sur une base ajustée au risque est très attrayante compte tenu de l’ampleur du besoin, huit millions de décès signalés chaque année2 et les 1,1 milliard de dollars de revenus générés par Chantix en 2019. La capitalisation boursière d’environ 40 millions de dollars ne représente qu’une fraction de ce que la société pourrait valoir si les deux essais de phase III génèrent des résultats statistiquement significatifs. Nous pensons qu’avec les données de phase II qui ont déjà été produites, la longue période d’utilisation du produit en Europe et le soutien supplémentaire pour la non-infériorité par rapport au leader du marché Chantix dans RAUORA, il y a une justification encore plus forte pour posséder Achieve Life Les sciences. S’il vous plaît voir notre dernier rapport pour une mise à jour au rapport du deuxième trimestre.
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1. Lummis SCR, Price KL, Clarke A, la puissance inférieure de la cytisine à 5-HT3 les récepteurs peuvent expliquer sa plus faible incidence de nausées et de vomissements que la varénicline, 28 septembre 2020, réunion annuelle du SRNT-E
2. Organisation mondiale de la santé. Rapport de l’OMS sur l’épidémie mondiale de tabagisme, 2019. Genève : Organisation mondiale de la Santé, 2017