ACHV: Atteindre les mises à jour et RAUORA

Par John Vandermosten, CFA

NASDAQ: ACHV

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Le 18 septembre 2020, deux présentations liées à Achieve Life Sciences (NASDAQ: ACHV) ont été données lors de la réunion annuelle de la Society for Research on Nicotine and Tobacco European (SRNT-E). La première présentation portait sur l’affinité de liaison inférieure de la cytisine (cytisinicline) candidate à l’arrêt du tabac d’Achieve avec la 5-HT.₃ récepteur et le deuxième résultat final détaillé de RAUORA, présenté par le chef de l’étude, le Dr Natalie Walker. Les communiqués de presse pour les deux annonces sont ici: 5-HT₃ / Non-infériorité essai. Les deux présentations étaient intitulées:

‣ Puissance inférieure de la cytisine à 5-HT₃ Les récepteurs peuvent expliquer son incidence plus faible de nausées et de vomissements que la varénicline

‣ La cytisine est-elle au moins aussi efficace que la varénicline pour arrêter de fumer? Conclusions d’un essai de non-infériorité chez des Néo-Zélandais autochtones et leur famille élargie

Le premier article a mis en lumière le profil favorable des effets secondaires inférieurs de la cytisinicline par rapport à la varénicline (Chantix) et la deuxième mise à jour des résultats finaux dans le RAUORA étude comparant les deux pour le sevrage tabagique.

5-HT₃ Récepteur

Le «5-HT₃ La pièce «Receptor» a fourni un aperçu d’une explication potentielle de l’absence d’effets secondaires de la cytisinicline sur les nausées et les vomissements par rapport à la varénicline. Il a été confirmé que la varénicline est un agoniste puissant et complet de la 5-HT₃ récepteur. L’étude de pharmacologie des récepteurs menée par le professeur Sarah Lummis et le Dr Kerry Price du département de biochimie de l’Université de Cambridge a été évaluée in vitro caractéristiques de liaison de la cytisinicline et de sa varénicline concurrente à la 5-HT humaine₃ récepteur. Ces récepteurs dans le tronc cérébral, lorsqu’ils sont activés par un agoniste, sont connus pour entraîner directement des nausées et des vomissements. L’étude a été réalisée en utilisant une conception de déplacement d’antagoniste de radioligand. Des cellules de rein embryonnaire humain (HEK) 293 ont d’abord été cultivées dans des conditions contrôlées, transfectées avec de l’ADNc codant pour le 5-HT_3A récepteur sous-unité puis incubé plus tard avec le radioligand avant le déplacement avec la cytisinicline ou la varénicline. La quipazine 1 uM a été utilisée comme témoin. Les résultats ont rapporté une CI50 de 0,50 mM pour la cytisinicline et de 0,25 µM pour la varénicline, ce qui représente une affinité de liaison de l’agoniste 2000 fois supérieure à la 5-HT.₃ récepteur de la varénicline par rapport à la cytisinicline. Plus de cytisinicline était nécessaire pour déplacer le radioligand par rapport à la varénicline, indiquant une liaison plus faible de la cytisinicline avec la 5-HT₃. Le lien plus faible de la cytisinicline explique l’absence d’effets secondaires liés aux nausées et aux vomissements par rapport à la varénicline.

L’histoire continue

Pièce I – Courbes de déplacement de la cytisine (cytisinicline) par rapport à la varénicline¹

RAOURA

Le Dr Natalie Walker, qui a dirigé l’essai RAUORA, a présenté «La cytisine est-elle au moins aussi efficace que la varénicline…» qui a rapporté des résultats favorables. En juin, les premiers résultats de l’étude néo-zélandaise RAUORA ont été rendus disponibles sans quantification. L’essai a atteint une signification statistique en démontrant que la cytisinicline et le soutien comportemental étaient au moins aussi efficaces que la varénicline plus le soutien comportemental à six mois. La cytisinicline a montré beaucoup moins d’événements indésirables rapportés par rapport à la varénicline dans l’étude. Ajout à la ligne du dessus annonce en juin, les résultats finaux ont montré que l’essai atteignait son critère de non-infériorité pré-spécifié d’au moins 10% de taux d’abandon inférieur à celui de la varénicline. Non seulement l’essai a atteint son point final, mais la tendance était à la supériorité avec une différence de risque absolu de 4,29. L’amélioration de 4,29% des taux d’abandon de la cytisinicline se situait dans un intervalle de confiance à 95% de -0,22 à 8,79. Si l’extrémité inférieure de l’intervalle de confiance n’était pas tombée en dessous de zéro, l’essai aurait démontré la supériorité. Nous pensons que si une plus grande taille de population était inscrite dans l’essai, cette cytisinicline aurait pu générer une supériorité statistique. Les faits saillants de l’essai comprennent:

‣ Les sujets cytisinicline étaient 55% plus susceptibles d’arrêter de fumer à 6 mois que les sujets varénicline

‣ Les sujets traités par cytisinicline ont présenté beaucoup moins d’événements indésirables dans l’ensemble

L’abstinence continue à 6 mois, vérifiée par le monoxyde de carbone expiré, était de 12,1% pour la cytisinicline contre 7,9% pour la varénicline. Les sujets du bras cytisinicline étaient environ 1,5 fois plus susceptibles d’avoir arrêté de fumer et de conserver cet état de 6 mois par rapport à ceux du bras varénicline, comme en témoigne le risque relatif de 1,55 en intention de traiter. Il convient également de noter les événements indésirables significativement moins nombreux chez les sujets traités par cytisinicline (p <0,001). 111/337 sujets cytisinicline comparés à 138/342 ont présenté des événements indésirables avec moins de nausées et moins de rêves vifs chez ceux traités par cytisinicline versus varénicline à 22,5% vs 39,1% et 7,2% vs 17,4%, respectivement.

Les deux présentations d’Achieve au SRNT-E sont de bon augure pour la cytisinicline, qui prévoit de démarrer le premier des deux essais de phase III au début de 4Q: 20. La quantification des résultats supérieurs de l’essai RAUORA fournit une base solide, mettant en évidence la force relative du médicament par rapport à son principal concurrent, la varénicline. Des études pharmacologiques ont également fourni un aperçu du profil d’effets secondaires supérieur de la cytisinicline.

Achieve est l’une de nos entreprises préférées et sur une base ajustée au risque est très attrayante compte tenu de l’ampleur du besoin, huit millions de décès signalés chaque année² et les 1,1 milliard de dollars de revenus générés par Chantix en 2019. La capitalisation boursière d’environ 40 millions de dollars ne représente qu’une fraction de ce que la société pourrait valoir si les deux essais de phase III généraient des résultats statistiquement significatifs. Nous pensons qu’avec les données de Phase II qui ont déjà été produites, la longue période d’utilisation du produit en Europe et le soutien supplémentaire de la non-infériorité par rapport au leader du marché Chantix dans RAUORA, il y a une justification encore plus forte pour posséder Achieve Life Les sciences. Veuillez consulter notre dernière rapport pour une mise à jour à partir du rapport du deuxième trimestre.

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1. Lummis SCR, Price KL, Clarke A, puissance inférieure de la cytisine à 5-HT₃ récepteurs peuvent expliquer sa plus faible incidence de nausées et de vomissements que la varénicline, 28 septembre 2020, réunion annuelle de la SRNT-E

2. Organisation mondiale de la santé. Rapport de l’OMS sur l’épidémie mondiale de tabagisme, 2019. Genève: Organisation mondiale de la Santé, 2017