Investigadores de la Universidad de Bristol, la Universidad de Oxford Brookes y la Universidad de California en San Diego demostraron claramente cómo proteína de pico del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) exhibe una alta afinidad por los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), con implicaciones significativas para la patología e infectividad de la enfermedad por coronavirus (COVID-19). Sus hallazgos se publican en el bioRxiv* servidor de preimpresión.
La pandemia de COVID-19 en curso, causada por el SARS-CoV-2, sigue siendo una amenaza sustancial para la salud mundial, la economía internacional y la sociedad en su conjunto. Se han identificado varios factores de riesgo importantes para COVID-19, a saber, la edad, la diabetes, la hipertensión y las enfermedades cardíacas.
Recientemente, dada la aparentemente baja prevalencia de fumadores entre los pacientes hospitalizados, se sugirió que la nicotina podría proporcionar cierta protección para mitigar el COVID-19, que se denominó la hipótesis de la “protección”.
Más específicamente, en base a las primeras observaciones en las que la prevalencia del tabaquismo en pacientes hospitalizados con COVID-19 fue menor de lo esperado, ciertos estudios sugirieron un papel de los nAChR en la fisiopatología del COVID-19 a través de una interacción directa entre estos receptores y el pico viral. glicoproteína (Proteína S).
Esta sugerencia se basó principalmente en el hecho de que la proteína S de SARS-CoV-2 alberga un motivo de secuencia relacionado con antagonistas de nAChR conocidos y puede interactuar con nAChR. En consecuencia, tales interacciones pueden estar involucradas en patología e infectividad, que es una noción conocida como “hipótesis nicotínica”.
Además, también se propuso que COVID-19 podría controlarse o aliviarse mediante el uso de nicotina si este compuesto puede competir estérica o alostéricamente con el virus por la unión a nAChR.
En este nuevo estudio, los investigadores utilizaron simulación molecular para examinar la hipótesis nicotínica, principalmente evaluando si la proteína S del SARS-CoV-2 puede unirse de manera estable a los nAChR a través de la región Y674-R685 (es decir, una porción viral con la mayor afinidad a estos receptores).
Descripción general de las estructuras tridimensionales de la proteína S de SARS-CoV-2 y el nAChR αβγδ de Tetronarce californica. (A) El modelo para la proteína S SARS-CoV-2 S completa, completamente glicosilada representa el estado cerrado de la proteína, después de la escisión de la furina.17 La proteína S es un homotrímero: 20 cada monómero se muestra en un color diferente, es decir verde, cian y naranja, con glicanos representados en rosa. Cada monómero está formado por tres dominios: cabeza, tallo y cola citoplasmática (CT) .20 La región Y674-R685 se muestra en rojo. En las simulaciones de MD de la proteína SRAS-CoV-2 S glicosilada, 17 Y674-R685 es accesible, solo está débilmente protegido por los glucanos (Figura S4) y también muestra una alta flexibilidad (Figura S5). (B) La estructura crioEM del receptor de tipo muscular de Tetronarce californica (código PDB: 6UWZ). 18 Este receptor es un heteropentámero formado por dos subunidades α (verde), una β (azul), una δ (amarilla) y una γ (naranja). Cada monómero está formado por cuatro dominios: 14-16 extracelular (ECD), transmembrana (TMD), intracelular (ICD) y dominio C-terminal (CTD). El sitio de unión del agonista se encuentra en los ECD en la interfaz entre dos subunidades vecinas.
Modelado estructural y mecánica molecular
Este artículo incluyó procedimientos experimentales de vanguardia para explorar la unión del bucle Y674-R685 de la proteína S del SARS-CoV-2 a tres nAChR, a saber, los subtipos α4β2 y α7 humanos, y el αβγδ de tipo muscular. receptor de Tetronarce californica (es decir, una especie de rayo eléctrico).
Se construyeron modelos estructurales de los tres complejos SARS-CoV-2 S-péptido-nAChR basados en la estructura de microscopía crioelectrónica del receptor αβγδ con bungarotoxina. Esta última es una neurotoxina que actúa como antagonista de nAChR, compitiendo directamente con la acetilcolina (es decir, un neurotransmisor que se une a los receptores nicotínicos).
Además, se empleó un enfoque de área superficial de Poisson-Boltzmann de mecánica molecular para estimar la energía libre de unión de la proteína S a los diferentes receptores. Este es un método eficaz y útil para determinar las energías libres de unión, que se utiliza ampliamente para estudiar las interacciones proteína-ligando en la química médica y el diseño de fármacos.
Finalmente, en silico La mutagénesis de barrido de alanina se llevó a cabo para identificar los residuos esenciales (denominados por los autores como “puntos calientes”) que impulsan todas las asociaciones péptido-receptor.
Interacción verificada de SARS-CoV-2 con receptores nicotínicos de acetilcolina
En pocas palabras, los hallazgos informados en este estudio apoyan la hipótesis de que la proteína S del SARS-CoV-2 puede interactuar con los nAChR. Más específicamente, los resultados indican que la región Y674-R685 de la proteína S muestra una afinidad significativa por los nAChR en general, con la mayor afinidad por el receptor similar al músculo.
“Nuestros cálculos indican una unión estable de la proteína S a estos receptores a través de una región adyacente al sitio de escisión de la furina y correspondiente al bucle Y674-R685”, explican los autores del estudio. “También muestran interacciones aparentes específicas de subtipos, con la mayor afinidad por el receptor αβγδ de tipo muscular”, añaden.
Es de destacar que el sitio de escisión de la furina tiene muchas implicaciones para el ciclo de vida viral. Además, la región de la proteína S que es responsable de la unión a nAChR comparte una gran similitud de secuencia con neurotoxinas que se sabe que son antagonistas de nAChR.
“Los análisis de las simulaciones de la proteína S de longitud completa muestran que la región Y674-R685 es accesible para la unión y sugieren una posible orientación de unión de la proteína S con nAChR”, explican los autores del estudio.
Finalmente, los estudios de modelado de la interacción entre la proteína S de longitud completa y los nAChR muestran que la asociación se puede lograr con las proteínas en una orientación no paralela entre sí, lo cual es una observación importante para futuras investigaciones en este campo.
¿Agentes para dejar de fumar como medicamentos para COVID-19?
Ya sabemos que COVID-19 puede ser responsable de una amplia gama de síntomas respiratorios, musculares y neurológicos. Por lo tanto, las interacciones predichas en este estudio pueden ser relevantes para comprender la fisiopatología de esta enfermedad.
“Si la nicotina realmente demuestra tener algún valor clínico, probablemente se deba a que interfiere con la asociación con los nAChR”, concluyen los autores del estudio en su bioRxiv papel.
Y si ese es realmente el caso, los análogos de la nicotina (también conocidos como agentes para dejar de fumar), como la vareniclina, la citisina y los derivados de la citisina, también podrían encontrar su lugar en el tratamiento de pacientes con COVID-19 (potencialmente grave).
Teniendo en cuenta estos resultados prometedores, se requerirán más estudios mutacionales y estructurales para probar la importancia de las interacciones de la proteína S del SARS-CoV-2 con los nAChR, con su potencial relevancia para la patología y la infectividad de COVID-19.
*Noticia importante
bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.