El tabaquismo es una de las adicciones más persistentes y extendidas y está impulsada por la nicotina del humo del tabaco. Entre los humanos, el tabaco es una droga altamente adictiva; sin embargo, en modelos animales, el principal componente adictivo del tabaco, la nicotina, es menos reforzador que otras drogas de abuso, como la cocaína. Probablemente hay muchas razones para esta discrepancia. Primero, el tabaco es legal y el acceso es casi universal, por lo que hay más posibilidades de exposición al tabaco que a las drogas ilícitas, y el estigma de consumirlo puede ser menor. En segundo lugar, hay más de 4000 componentes del humo del tabaco, y otros componentes además de la nicotina pueden contribuir al consumo de tabaco. En tercer lugar, y quizás lo más importante, la nicotina tiene muchos efectos sobre los circuitos cerebrales y el comportamiento más allá de su capacidad para estimular los sistemas neuronales involucrados en el refuerzo primario; y las acciones complejas sobre estos sistemas pueden contribuir al comportamiento de fumar y la recaída en los fumadores.
Fumar sigue siendo la principal causa prevenible de muerte en los países desarrollados, y algunos fumadores informan que fumar es un método para controlar el peso. Los fumadores tienen un índice de masa corporal significativamente más bajo que los no fumadores y aumentan de peso cuando dejan de fumar. Estos efectos sobre el peso corporal se atribuyeron a la nicotina porque la nicotina disminuye la alimentación en modelos animales. La nicotina tiene algunos efectos sobre el metabolismo energético periférico, pero se sabe poco sobre las posibles vías del sistema nervioso central que median los efectos de la nicotina sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal. La identificación de estas vías podría ayudar a determinar la posible modulación colinérgica del apetito y el control del peso, pero también conduciría al desarrollo de nuevos supresores del apetito que también podrían ayudar a dejar de fumar. Los estudios de la base biológica del refuerzo con nicotina han ayudado en el diseño de nuevos tratamientos para dejar de fumar, como la vareniclina.
Sin embargo, los fumadores informan que fuman por muchas razones, incluida la capacidad de controlar los síntomas de ansiedad y depresión o el deseo de controlar el apetito. La vareniclina, un activador parcial de los receptores α4/β2 que se usa actualmente para dejar de fumar, es un ejemplo de diseño de fármacos selectivos que ha contribuido a dejar de fumar. De acuerdo con la capacidad de la nicotina para mejorar la señalización de la dopamina (DA), la administración periférica de nicotina puede aumentar los niveles extracelulares de DA durante más de una hora. La capacidad de la nicotina para mejorar la señalización del glutamato en las neuronas dopaminérgicas se ha propuesto como un mecanismo subyacente a esta liberación sostenida de DA inducida por la nicotina, que sobrevive a los efectos agudos de la nicotina sobre la actividad de las neuronas que usan DA. Así, la nicotina es muy eficaz para estimular el sistema DA, circuito necesario para el refuerzo de las drogas.
Uno de los fármacos utilizados originalmente para controlar el hambre en el tabaquismo es la citisina, un alcaloide extraído de la escoba de los carboneros (Cytisus scoparius). La especificidad farmacológica de la citisina y la dosis relativamente baja (1,5 mg/kg) necesaria para reducir la ingesta de alimentos sugieren que la activación de los receptores α3β4 centrales es esencial para los efectos anoréxicos de la nicotina. Además, la mecamilamina (un antagonista nicotínico no competitivo) no tiene ningún efecto por sí misma, pero previene la falta de alimentación aguda y crónica causada por la citisina. Esto sugiere que la activación central de los receptores AChR es esencial para reducir la ingesta de alimentos. Al bloquear los receptores β4 en la región del cerebro llamada núcleo arqueado (ARC), se suprime el efecto anoréxico de la citisina. Esto sugirió la participación del sistema hipotalámico de la melanocortina, una vía metabólica esencial implicada en la regulación del equilibrio energético y la ingesta de alimentos, como objetivo de los fármacos nicotínicos.
Específicamente, la activación de las células pro-opiomelanocortina (POMC) en el ARC disminuye la ingesta de alimentos y aumenta el gasto de energía, y la pérdida de función del gen POMC conduce a la obesidad en humanos y animales. Estudios previos han demostrado que la activación del receptor de melanocortina (MC4R) por las melanocortinas es fundamental para la regulación de la ingesta de alimentos y el gasto energético. Entre otros, las neuronas POMC expresan marcadores colinérgicos (la enzima colinesterasa y el transportador AChT). Estas observaciones subrayan un posible papel de la acetilcolina en la regulación metabólica a través de las neuronas POMC. También se ha sugerido que las proyecciones colinérgicas al hipotálamo ventral podrían ser proporcionadas por grupos de neuronas muy localizados que se encuentran en la eminencia media. Esta región del cerebro alberga células que secretan hormonas que actúan sobre la pituitaria, incluida la hormona liberadora de ACTH (CRH), todas conocidas por afectar el metabolismo.
Por lo tanto, todos estos mecanismos podrían alterar la actividad de las neuronas POMC y la liberación de neurotransmisores de las sinapsis, lo que a su vez podría afectar el gasto de energía y los patrones de alimentación. Por lo tanto, los receptores de acetilcolina α3β4 son críticos para mediar estos efectos. Por lo tanto, los agonistas β4 pueden ser útiles para limitar el aumento de peso después de dejar de fumar, y los fármacos nicotínicos también pueden ser útiles para controlar la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados.
- Por el Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, especialista en Bioquímica Clínica.
Publicaciones cientificas
Huang H et al. J Neurofisiol. 2011; 106(3):1191-202.
Pistelli F et al. Cofre Monaldi Arco Dis. junio de 2009; 71:81.
Garfield AS, Trends in Endocr Metabol. julio de 2009; 20:203.
Meister B, et al. European J Neurosci noviembre de 2006; 24:2731.
Williams DL et al. Regulación Am J Physiol 2005; 289:R2.
Yo YH, Talmage DA et al. J Neurobiol Dec 2002; 53:618.
Wack JT, Rodin J. Am J Clinical Nutr. febrero de 1982; 35:366.