La citisina tiene problemas como ayuda para dejar de fumar

Un fármaco genérico ampliamente utilizado en los países de Europa del Este y Asia para dejar de fumar se enfrentó al principal agente sin nicotina de Occidente en un ensayo aleatorizado, y resultó corto, dijeron los investigadores.

La citisina durante 25 días no cumplió con los criterios de no inferioridad en comparación con la vareniclina (Chantix) administrada durante 84 días en un ensayo abierto en el que participaron 1452 fumadores con la esperanza de dejar el hábito, informó Ryan J. Courtney, PhD, de la Universidad de New South Wales en Randwick, Australia, y colegas en JAMA.

El hallazgo fue una gran decepción porque la citisina, un alcaloide vegetal que, como la vareniclina, estimula los receptores nicotínicos de acetilcolina, había demostrado previamente ser superior a placebo y para terapia estándar de reemplazo de nicotina (TRN) en ensayos separados. Además, un ensayo que involucró a algunos de los mismos investigadores y que se informó a principios de este año, realizado entre nativos maoríes y miembros de la familia en Nueva Zelanda, encontró que la citisina era más efectiva que la vareniclina.

Pero el grupo de Courtney fue claro en que el nuevo juicio no significa el fin de la citisina. La dosificación extendida valdría la pena probarla en un estudio futuro, indicaron. Y los resultados contrarios en el ensayo maorí podrían sugerir que las poblaciones que aceptan más los productos “naturales” responderían mejor a la citisina que a la vareniclina.

Algunas de estas preguntas podrían responderse en un ensayo de fase III en curso, controlado con placebo con una formulación de citisina patentada llamada citisiniclina, en la que el agente se administra hasta por 12 semanas.

En su forma nativa, la citisina ha sido de uso común fuera de Occidente durante unos 50 años. Como agonista parcial de los receptores nicotínicos de acetilcolina, supuestamente suprime los antojos de nicotina y los síntomas de abstinencia cuando las personas dejan de fumar cigarrillos. El intervalo de tratamiento estándar ha sido de 25 a 30 días, aunque Courtney y sus colegas notaron que esto no es necesariamente óptimo: como un derivado de planta barato, no ha tenido el respaldo financiero para probar regímenes de dosis múltiples como lo haría Big Pharma para un producto que necesita la aprobación de la FDA. (Parece que los proveedores de suplementos a base de hierbas con sede en los EE. UU. no ofrecen citisina, pero se puede pedir en línea desde el extranjero).

Por su parte, la vareniclina obtuvo por primera vez la aprobación de la FDA en 2006, con una dosis recomendada establecida en 12 semanas. No está exento de controversia, por supuesto… primeros informes de trastornos psiquiátricos incluida la tendencia suicida condujo a advertencias en la etiqueta, aunque la FDA todavía lo considera un fármaco seguro y eficaz. Luego, la semana pasada, el fabricante de medicamentos Pfizer retiró nueve lotes de vareniclina (que aún no se habían enviado a las farmacias) debido a la posible contaminación por nitrosaminas. La FDA dijo que le pidió a Pfizer que extendiera el retiro “al nivel del consumidor” porque las píldoras que ya se vendieron podrían tener la misma contaminación, pero la compañía aún no lo hizo.

Sin embargo, la vareniclina ha sido el principal fármaco no TSN para dejar de fumar en el mundo occidental. Para que la citisina reclame ser un agente efectivo, particularmente en países distintos de los EE. UU. que querrían evidencia de al menos no inferioridad para que se incluya en los formularios nacionales, un ensayo directo en una población de tipo occidental. podría ayudar en su caso.

Por lo tanto, el gobierno australiano patrocinó el nuevo juicio, apodado CESAR, que no contó con la participación de Pfizer o proveedores de citisina. Los participantes eran fumadores diarios, reclutados a partir de anuncios en medios impresos, de radio y en línea, así como de una línea telefónica para dejar de fumar, que dijeron que querían dejar de fumar y que actualmente no estaban usando otras farmacoterapias para dejar de fumar. Alrededor del 5% eran aborígenes o isleños del Estrecho de Torres. La mitad eran hombres y la edad media de los participantes era de 43 años. La intensidad media de tabaquismo era de 18 cigarrillos al día; no se informó el historial total de tabaquismo en paquetes-año, pero la edad promedio para comenzar a fumar fue de 16 años. Fueron asignados al azar 1:1 a los dos agentes del estudio, sin cegamiento por razones pragmáticas.

El criterio principal de valoración del ensayo fue la abstinencia de fumar, es decir, no haber fumado más de cinco cigarrillos en los últimos 6 meses cuando se evaluó en el mes 7 del estudio, según lo informado por los participantes y verificado con una prueba de aliento de monóxido de carbono (CO). Se consideró que aquellos que se perdieron durante el seguimiento o que fallaron o fallaron en la prueba de CO todavía fumaban.

Como era de esperar, dado que la mayoría de los intentos de cesación fracasan, el criterio principal de valoración se alcanzó en el 11,7 % del grupo de citisina y en el 13,3 % del grupo de vareniclina. Para ser considerado no inferior, el límite inferior del intervalo de confianza unilateral del 97,5 % de la diferencia de riesgos no tenía que ser superior al -5 %. Al final, la diferencia de riesgo fue de -1,62 % con un intervalo de confianza de -5,02 % hasta el infinito. Un análisis bayesiano secundario encontró solo un 15% de probabilidad de no inferioridad, con otras pruebas estadísticas que también apuntan hacia una menor eficacia con citisina.

Dos hallazgos cayeron a favor de la citisina. En primer lugar, cuando se contactó a los participantes por teléfono al final de 1 mes, momento en el que los del grupo de citisina habían terminado la dosis, la abstinencia autoinformada en la semana anterior fue del 42,5 % con citisina frente al 32,3 % con vareniclina. Esa fue una de las razones por las que Courtney y sus colegas sugirieron que un período de dosificación de citisina más largo podría ser beneficioso.

Además, los eventos adversos fueron menos frecuentes con la citisina. En todos los eventos, los que fueron claramente más comunes con vareniclina fueron sueños anormales y náuseas.

Los eventos graves, casi todos los que requirieron hospitalización, también parecieron más comunes con vareniclina (32 personas frente a 17 con citisina), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Estos eventos crearon una especie de rompecabezas, sin mostrar un patrón claro. Doce eran ortopédicos, mientras que solo cinco podían considerarse neuropsiquiátricos. Sin embargo, uno de estos últimos fue un intento de suicidio por parte de un receptor de vareniclina con antecedentes de enfermedad mental. (Por otro lado, el ensayo anterior que comparó la citisina con la NRT estándar encontró más eventos adversos con la primera).

Courtney y sus colegas reconocieron una serie de limitaciones y precauciones. Investigaciones anteriores han demostrado que el apoyo conductual, además de la farmacoterapia, aumenta las tasas de abandono del hábito, pero los participantes en el ensayo no obtuvieron casi nada más que referencias a una línea telefónica para dejar de fumar. Además, la prueba de aliento con CO solo identifica el tabaquismo en las últimas 24 horas, por lo que su confiabilidad para evaluar la abstinencia a largo plazo es cuestionable. Y el diseño de etiqueta abierta podría haber dado lugar a sesgos en la adherencia y los resultados autoinformados.