La citisina se engancha como ayuda para dejar de fumar

Un medicamento genérico ampliamente utilizado en los países de Europa del Este y Asia para dejar de fumar se enfrentó al principal agente no nicotínico de Occidente en un ensayo aleatorizado, que resultó ser el final corto, dijeron los investigadores.

La citisina durante 25 días no cumplió con los criterios de no inferioridad en comparación con la vareniclina (Chantix) administrada durante 84 días en un ensayo abierto en el que participaron 1452 fumadores que esperaban dejar el hábito, informó Ryan J. Courtney, PhD, de la Universidad de New South. Wales en Randwick, Australia, y colegas en JAMA.

El hallazgo fue una gran decepción porque la citisina, un alcaloide vegetal que, como la vareniclina, estimula los receptores nicotínicos de acetilcolina, había demostrado previamente que era superior a placebo y para terapia de reemplazo de nicotina estándar (NRT) en ensayos separados. Además, un ensayo que involucró a algunos de los mismos investigadores y que se informó a principios de este año, realizado entre nativos maoríes y miembros de la familia en Nueva Zelanda, encontró que la citisina era más eficaz que la vareniclina.

Pero el grupo de Courtney tuvo claro que el nuevo juicio no significa la perdición de la citisina. Valdría la pena probar la dosis extendida en un estudio futuro, indicaron. Y los resultados contrarios en el ensayo maorí podrían sugerir que las poblaciones que aceptan más los productos “naturales” responderían mejor a la citisina que a la vareniclina.

Algunas de estas preguntas podrían responderse en un ensayo de fase III en curso, controlado con placebo con una formulación patentada de citisina llamada citisiniclina, en la que el agente se administra hasta por 12 semanas.

En su forma nativa, la citisina ha sido de uso común fuera de Occidente durante unos 50 años. Como agonista parcial de los receptores nicotínicos de acetilcolina, supuestamente suprime los antojos de nicotina y los síntomas de abstinencia cuando las personas dejan de fumar cigarrillos. El intervalo de tratamiento estándar ha sido de 25 a 30 días, aunque Courtney y sus colegas señalaron que esto no es necesariamente óptimo: como derivado de plantas barato, no ha tenido el respaldo financiero para probar múltiples regímenes de dosificación como lo harían las grandes farmacéuticas. un producto que necesita la aprobación de la FDA. (La citisina parece no ser transportada por los proveedores de suplementos a base de hierbas con sede en EE. UU., Pero se puede solicitar en línea desde el extranjero).

Por su parte, la vareniclina ganó por primera vez la aprobación de la FDA en 2006, con una dosis recomendada establecida en 12 semanas. No está exento de controversia, por supuesto. primeros informes de trastornos psiquiátricos incluyendo el suicidio llevó a advertencias en la etiqueta, aunque la FDA todavía lo considera un fármaco seguro y eficaz. Luego, la semana pasada, el fabricante de medicamentos Pfizer retiró nueve lotes de vareniclina (que aún no se habían enviado a las farmacias) debido a una posible contaminación por nitrosaminas. La FDA dijo que le pidió a Pfizer que extendiera el retiro “al nivel del consumidor” porque las píldoras ya vendidas podrían tener la misma contaminación, pero la compañía aún no lo hizo.

Sin embargo, la vareniclina ha sido el principal fármaco no NRT para dejar de fumar en el mundo occidental. Para que la citisina tenga un reclamo como agente eficaz, particularmente en países distintos de los EE. UU. Que deseen evidencia de al menos no inferioridad para que se incluya en los formularios nacionales, un ensayo directo en una población de tipo occidental. podría ayudar a su caso.

Por lo tanto, el gobierno australiano patrocinó el nuevo ensayo, apodado CESSATE, que no contó con la participación de Pfizer ni de los proveedores de citisina. Los participantes eran fumadores diarios, reclutados a partir de anuncios en medios impresos, radiales y en línea, así como de una línea telefónica para dejar de fumar, que dijeron que querían dejar de fumar y que actualmente no estaban usando otras farmacoterapias para dejar de fumar. Alrededor del 5% eran aborígenes o isleños del Estrecho de Torres. La mitad eran hombres y la edad media de los participantes fue de 43 años. La intensidad media del tabaquismo fue de 18 cigarrillos al día; No se informó el historial total de tabaquismo en paquetes-año, pero la edad media de inicio para fumar fue de 16 años. Se asignaron al azar 1: 1 a los dos agentes del estudio, sin cegamiento por razones pragmáticas.

El criterio de valoración principal del ensayo fue la abstinencia de fumar, es decir, no haber fumado más de cinco cigarrillos en los últimos 6 meses cuando se evaluó en el mes 7 del estudio, según lo informado por los participantes y verificado con una prueba de aliento con monóxido de carbono (CO). Se consideró que seguían fumando aquellos que perdieron durante el seguimiento o que no pasaron la prueba de CO o no pasaron la prueba de CO.

No es sorprendente que, dado que la mayoría de los intentos de cesación fracasan, el criterio de valoración principal fue alcanzado por el 11,7% del grupo de citisina y el 13,3% del grupo de vareniclina. Para ser considerado no inferior, el límite inferior del intervalo de confianza unilateral del 97,5% de la diferencia de riesgo no tenía que ser superior al -5%. Al final, la diferencia de riesgo fue de -1,62% con un intervalo de confianza de -5,02% hasta el infinito. Un análisis bayesiano secundario encontró solo un 15% de probabilidad de no inferioridad, y otras pruebas estadísticas también apuntan hacia una menor eficacia con citisina.

Dos hallazgos cayeron a favor de la citisina. En primer lugar, cuando los participantes fueron contactados por teléfono al final de 1 mes, momento en el que los del grupo de citisina habían terminado la dosis, la abstinencia autoinformada en la semana anterior se situó en 42,5% con citisina versus 32,3% con vareniclina. Esa fue una de las razones por las que Courtney y sus colegas sugirieron que un período de dosificación de citisina más prolongado podría ser beneficioso.

Además, los eventos adversos fueron menos comunes con la citisina. En todos los eventos, los que fueron claramente más comunes con la vareniclina fueron los sueños anormales y las náuseas.

Los eventos graves, casi todos que requirieron hospitalización, también parecieron más comunes con vareniclina (32 personas frente a 17 con citisina), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Estos eventos formaron una especie de rompecabezas, sin mostrar un patrón claro. Doce eran ortopédicos, mientras que solo cinco podían considerarse neuropsiquiátricos. Sin embargo, uno de los últimos fue un intento de suicidio por parte de un receptor de vareniclina con antecedentes de enfermedad mental. (Por otro lado, el ensayo anterior que comparó la citisina con el NRT estándar encontró más eventos adversos con el primero).

Courtney y sus colegas reconocieron una serie de limitaciones y precauciones. Investigaciones anteriores han demostrado que el apoyo conductual, además de la farmacoterapia, aumenta las tasas de abandono, pero los participantes del ensayo no recibieron casi nada más que una derivación a una línea telefónica para dejar de fumar. Además, la prueba de CO en el aliento solo identifica el tabaquismo en las últimas 24 horas, por lo que su confiabilidad para evaluar la abstinencia a largo plazo es cuestionable. Y el diseño de etiqueta abierta podría haber dado lugar a sesgos en la adherencia y los resultados autoinformados.