Los estudios encontraron receptores de acetilcolina nicotínicos específicos activados, lo que desencadena las neuronas POMC y la vía de la melanocortina.
Los científicos han identificado una vía bioquímica en el cerebro que interviene en el mecanismo desencadenado por la nicotina mediante el cual fumar cigarrillos suprime el apetito. De manera alentadora, los receptores involucrados parecen ser diferentes a los que se sabe que desencadenan el ansia de fumar por el tabaco en los fumadores.
Investigadores de la Universidad de Yale y la Facultad de Medicina de Baylor informan sus hallazgos en Ciencias. El documento se titula “La nicotina disminuye la ingesta de alimentos a través de la activación de las neuronas POMC”.
Los fumadores tienen un índice de masa corporal notablemente más bajo que los no fumadores y tienden a aumentar de peso cuando dejan de fumar, informa el equipo de investigación, dirigido por Marina R. Picciotto, MD, del Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, y Mariella De Biasi. , MD, en el Centro de Adicción, Aprendizaje y Memoria de Baylor College of Medicine.
Los efectos sobre el peso corporal se han atribuido a la nicotina del tabaco, porque se sabe que la nicotina disminuye la alimentación en modelos animales. Sin embargo, aunque se sabe que la nicotina tiene algunos efectos sobre el metabolismo energético periférico, se sabe poco sobre las vías del sistema nervioso central que median sus efectos sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal.
Para tratar de identificar qué receptores cerebrales y vías descendentes están involucradas en la supresión del apetito inducida por la nicotina, el equipo utilizó una combinación de estudios farmacológicos, genéticos moleculares, electrofisiológicos y de alimentación. Primero llevaron a cabo estudios en ratones para demostrar que la activación de los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) centrales α3β4 por la nicotina era esencial para la reducción asociada en la ingesta de alimentos.
Esto implicó administrar a los animales de experimentación nicotina o un agonista de nAChR α3β4 más selectivo, citisina. Los animales tratados demostraron una reducción de hasta el 50 % en la ingesta de alimentos y una reducción del 15 al 20 % en la masa de grasa corporal. Por el contrario, la eliminación de la expresión de la subunidad bβ nAChR mediante la administración de un shRNA específico de la neurona en el hipotálamo eliminó los efectos anoréxicos de la administración de citisina.
Estudios anteriores han demostrado que la activación de las células pro-opiomelanocortina (POMC) en la región del núcleo arqueado del cerebro disminuye la ingesta de alimentos y aumenta el gasto de energía, mientras que la pérdida de la función del gen POMC conduce a la obesidad en humanos y animales. Con estos hallazgos en mente, los investigadores plantearon la hipótesis de que la activación de los nAChR α3β4 por la nicotina y la citisina también puede desencadenar las neuronas POMC.
Inicialmente confirmaron que el nAChR bβ estaba realmente presente en las neuronas diseccionadas de ratones transgénicos que expresaban GFP bajo el control del promotor POMC. Posteriormente, estudios posteriores demostraron que el tratamiento crónico con nicotina y citisina aumentó los marcadores de activación de POMC en el ARC de ratones tratados con fármacos nicotínicos en aproximadamente un 50 % sin ningún efecto detectable en otros subtipos neuronales de la región.
Los mayores aumentos en la activación de POMC ocurrieron después de una inyección aguda de los compuestos. Las pruebas electrofisiológicas directas mostraron que la aplicación de fármacos nicotínicos aumentaba la activación espontánea de las neuronas POMC hasta en un 350 % en comparación con el valor inicial. Por el contrario, la administración del antagonista nicotínico mecamilamina no tuvo ningún efecto sobre la activación de las neuronas POMC.
Cuando los investigadores trataron a los ratones knockout para POMC con diferentes dosis de nicotina o citisina y midieron la ingesta de alimentos durante 24 horas, encontraron que los knockouts para POMC no demostraron cambios significativos en la ingesta de alimentos en respuesta a la nicotina o la citisina, mientras que los animales de tipo salvaje tratados con citisina naturalmente redujeron su ingesta de alimentos en cada una de las concentraciones de cistina analizadas.
El equipo pasó a determinar si la liberación de melanocortina inducida por POMC está involucrada en la hipofagia inducida por nicotina mediante el uso de un shRNA para silenciar la expresión del receptor de melanocortina 4 en regiones del cerebro relevantes para POMC. Como era de esperar, la caída del receptor de melanocortina 4 redujo significativamente la reducción en la ingesta de alimentos inducida por la nicotina. Se observó un patrón similar en respuesta a la citisina aguda.
Los resultados combinados respaldan la noción de que las subunidades nAChR representan receptores críticos para mediar el gasto de energía y los patrones de alimentación, concluyen los autores. “Las neuronas POMC y la posterior activación de los receptores de melanocortina 4 fueron fundamentales para las disminuciones inducidas por la nicotina en la ingesta de alimentos en ratones.
“Este estudio demuestra que la nicotina disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal al influir en el sistema de melanocortina hipotalámico e identifica mecanismos moleculares y sinápticos críticos involucrados en la disminución del apetito inducida por la nicotina. Por lo tanto, los agonistas α3β4 pueden ser útiles para limitar el aumento de peso después de dejar de fumar, y los fármacos nicotínicos también podrían ser útiles para controlar la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados”.