Los estudios encontraron receptores de acetilcolina nicotínicos específicos activados, lo que desencadena las neuronas POMC y la vía de la melanocortina.
Los científicos han identificado una vía bioquímica en el cerebro que media el mecanismo desencadenado por la nicotina por el cual fumar cigarrillos suprime el apetito. Es alentador que los receptores involucrados parezcan ser diferentes de los que se sabe que desencadenan el deseo de fumar en los fumadores.
Investigadores de la Universidad de Yale y la Facultad de Medicina de Baylor informan sus hallazgos en Ciencia. El artículo se titula “La nicotina disminuye la ingesta de alimentos mediante la activación de las neuronas POMC”.
Los fumadores tienen un índice de masa corporal notablemente más bajo que los no fumadores y tienden a aumentar de peso cuando dejan de fumar, informa el equipo de investigación, dirigido por Marina R. Picciotto, MD, del Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, y Mariella De Biasi , MD, en el Centro de Adicciones, Aprendizaje y Memoria del Baylor College of Medicine.
Los efectos sobre el peso corporal se han atribuido a la nicotina del tabaco, porque se sabe que la nicotina disminuye la alimentación en modelos animales. Sin embargo, aunque se sabe que la nicotina tiene algunos efectos sobre el metabolismo energético periférico, se sabe poco sobre las vías del sistema nervioso central que median sus efectos sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal.
Para tratar de identificar qué receptores cerebrales y vías posteriores están involucradas en la supresión del apetito inducida por la nicotina, el equipo utilizó una combinación de estudios farmacológicos, genéticos moleculares, electrofisiológicos y de alimentación. Primero llevaron a cabo estudios en ratones para demostrar que la activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina α3β4 centrales (nAChR) por la nicotina era esencial para la reducción asociada en la ingesta de alimentos.
Esto implicó la administración de animales experimentales con nicotina o con un agonista de α3β4 nAChR más selectivo, citisina. Los animales tratados demostraron una reducción de hasta un 50% en la ingesta de alimentos y una reducción del 15-20% en la masa de grasa corporal. Por el contrario, la eliminación de la expresión de la subunidad bβ nAChR mediante la administración de un ARNhc específico de neurona en el hipotálamo abolió los efectos anoréxicos de la administración de citisina.
Estudios anteriores han demostrado que la activación de las células pro-opiomelanocortina (POMC) en la región del núcleo arqueado del cerebro disminuye la ingesta de alimentos y aumenta el gasto energético, mientras que la pérdida de la función del gen POMC conduce a la obesidad en humanos y animales. Con estos hallazgos en mente, los investigadores plantearon la hipótesis de que la activación de los nAChR α3β4 por la nicotina y la citisina también puede desencadenar neuronas POMC.
Inicialmente confirmaron que el bβ nAChR estaba realmente presente en neuronas disecadas de ratones transgénicos que expresaban GFP bajo el control del promotor POMC. Posteriormente, estudios posteriores mostraron que el tratamiento crónico con nicotina y citisina aumentaba los marcadores de activación de POMC en el ARC de ratones tratados con fármacos nicotínicos en aproximadamente un 50% sin efectos detectables sobre otros subtipos neuronales de la región.
Los mayores incrementos en la activación de POMC se produjeron después de una inyección aguda de los compuestos. Las pruebas electrofisiológicas directas mostraron que la aplicación de fármacos nicotínicos aumentó la activación espontánea de las neuronas POMC hasta en un 350% en comparación con el valor inicial. Por el contrario, la administración del antagonista nicotínico mecamilamina no tuvo ningún efecto sobre la activación de las neuronas POMC.
Cuando los investigadores trataron ratones knockout de POMC con diferentes dosis de nicotina o citisina y midieron la ingesta de alimentos durante 24 horas, encontraron que los knockouts de POMC no demostraron ningún cambio significativo en la ingesta de alimentos en respuesta a la nicotina o citisina, mientras que los animales de tipo salvaje tratados con citisina de forma natural redujeron su ingesta de alimentos en cada una de las concentraciones de cistina probadas.
El equipo avanzó para determinar si la liberación de melanocortina inducida por POMC está involucrada en la hipofagia inducida por nicotina mediante el uso de un ARNhc para silenciar la expresión del receptor de melanocortina 4 en las regiones del cerebro relevantes para POMC. Como era de esperar, la caída del receptor de melanocortina 4 mitigó significativamente la reducción inducida por la nicotina en la ingesta de alimentos. Se observó un patrón similar en respuesta a la citisina aguda.
Los resultados combinados apoyan la noción de que las subunidades nAChR representan receptores críticos para mediar el gasto de energía y los patrones de alimentación, concluyen los autores. “Las neuronas POMC y la posterior activación de los receptores de melanocortina 4 fueron fundamentales para la disminución inducida por nicotina en la ingesta de alimentos en ratones.
“Este estudio demuestra que la nicotina disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal al influir en el sistema de melanocortina hipotalámico e identifica los mecanismos moleculares y sinápticos críticos involucrados en la disminución del apetito inducida por la nicotina. Por lo tanto, los agonistas α3β4 pueden ser útiles para limitar el aumento de peso después de dejar de fumar, y los fármacos nicotínicos también podrían ser útiles para controlar la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados “.