Facultad de Medicina de la Universidad de Texas A&M Los investigadores han descubierto recientemente que la citisina, un medicamento para dejar de fumar comúnmente utilizado en Europa, reduce la pérdida de neuronas de dopamina en las mujeres. Estos hallazgos proporcionan evidencia potencial para el uso del fármaco para tratar la enfermedad de Parkinson o detener su progresión en las mujeres.
Sara Zarate y Gauri Pandey, estudiantes de posgrado del laboratorio de Rahul Srinivasanprofesor asistente en la Departamento de Neurociencia y Terapéutica Experimental, son co-primeros autores de la investigación. Sus hallazgos se publican en el Revista de neuroquímica.
Hay aproximadamente 10 millones de personas en todo el mundo vivir con la enfermedad de Parkinson, un trastorno neurodegenerativo que provoca una variedad de síntomas que pueden incluir dificultad para caminar, temblores, sacudidas y otros no relacionados con el movimiento. Estos síntomas comienzan a desarrollarse cuando al menos el 50 por ciento de las neuronas de dopamina en el cerebro de un individuo están muertas o dañadas. Actualmente, no existe una cura para el Parkinson ni un tratamiento que pueda detener o prevenir la pérdida de estas neuronas de dopamina que son necesarias para que el cuerpo se mueva.
Hace aproximadamente una década, Srinivasan se interesó en tratar de comprender por qué los fumadores y las personas que consumen tabaco de forma crónica tienen un menor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson.
“Según estudios epidemiológicos, este fenómeno se conoce desde hace unos 60 años”, dijo Srinivasan. “Pero la gente realmente no entiende por qué, porque el tabaco y el humo contienen muchos químicos diferentes. Uno de los químicos obviamente es la nicotina, y eso explica las propiedades adictivas del tabaco y el humo del cigarrillo. Entonces, comencé a estudiar el papel potencial de la nicotina en este efecto protector contra la enfermedad de Parkinson”.
Dado que es muy difícil realizar ensayos en humanos y animales con nicotina debido a los graves efectos secundarios, Srinivasan decidió probar la citisina como alternativa a la nicotina. La citisina es un fármaco para dejar de fumar con propiedades similares a la nicotina, pero con muy pocos efectos secundarios en las personas.
“Lo que hace la citisina es que se une a los receptores objetivo, pero no los activa tan eficientemente como la nicotina”, dijo Srinivasan. “Mantiene a los receptores ‘ocupados’ y los ‘acompaña’ en la superficie de la neurona. Dado que la citisina es un compuesto natural, está disponible con bastante libertad y es bastante barata, decidí probar este concepto de acompañamiento en un modelo animal de la enfermedad para ver si funciona”.
Durante los experimentos, el equipo indujo artificialmente la enfermedad de Parkinson en modelos animales. Durante ese tiempo, les dieron solución salina (agua salada) o citisina. Luego, los investigadores realizaron una serie de experimentos de comportamiento para ver si había algún tipo de efecto protector en los modelos animales que recibieron citisina.
Sus hallazgos mostraron que había un efecto protector tanto en términos de reducción de los comportamientos parkinsonianos como en términos de reducción del número de neuronas de dopamina perdidas. Sin embargo, el efecto protector de la citisina ocurrió solo en modelos animales hembras y no en machos. Descubrieron que la combinación de citisina y estrógeno produce un efecto protector más fuerte que la citisina y ningún estrógeno. Esto explica por qué el efecto solo ocurrió en modelos animales hembras, ya que los machos no tienen cantidades apreciables de estrógeno.
Aunque sus hallazgos actualmente solo se aplican a las mujeres, Srinivasan espera encontrar soluciones también para los hombres y las mujeres posmenopáusicas.
“Lo que es realmente interesante es que hay compuestos no feminizantes que se han desarrollado y se están investigando en este momento que pueden activar los receptores que activa el estrógeno”, dijo Srinivasan. “El objetivo en este momento es comprender cómo el estrógeno desencadena la protección en modelos animales hembra. Una vez que comprendamos por completo este componente, podremos incorporar estos análogos de estrógenos no feminizantes y, potencialmente, tendremos una terapia combinada de citisina y un análogo de estrógenos no feminizantes para los hombres”.
El próximo paso para Srinivasan y su equipo es solidificar y confirmar el papel del estrógeno específicamente como efecto protector contra la enfermedad de Parkinson.
“A primera vista, este fármaco está listo para usarse hoy en día en mujeres con Parkinson, pero como ocurre con todos los fármacos, no puede obtener la aprobación de un fármaco hasta que comprenda cuál es exactamente el mecanismo del fármaco real, que es nuestro próximo paso”, dijo Srinivasan. “Este primer artículo es la descripción de un efecto protector y un mecanismo potencial de la citisina contra la enfermedad de Parkinson. Los siguientes pasos son precisar los mecanismos por los que esto sucede, específicamente el papel del estrógeno. Una vez que hagamos eso, usaremos citisina para mujeres antes de la menopausia o citisina combinada con análogos de estrógenos no feminizantes para hombres y mujeres, incluidas las mujeres después de la menopausia”.
Referencia: Zárate SM, Pandey G, Chilukuri S, et al. La citisina es neuroprotectora en ratones parkinsonianos lesionados con 6-hidroxidopamina hembra pero no en machos y actúa en combinación con 17-β-estradiol para inhibir el estrés del retículo endoplásmico apoptótico en las neuronas dopaminérgicas. J. Neuroquímica. 2021. doi: 10.1111/jnc.15282
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