El descubrimiento inusual de medicamentos comúnmente recetados: Parte 3

El proceso de descubrimiento y prueba de fármacos puede ser un camino largo, lento y doloroso. Se estima que por cada 10 000-15 000 compuestos nuevos identificados, solo 5 se considerarán seguros para las pruebas en voluntarios humanos y 1 será aprobado por la FDA.¹ Además, el viaje desde los estudios preclínicos hasta la aprobación de la FDA puede demorar entre 10 y 15 años y su costo oscila entre $ 800 millones y $ 1,4 mil millones.

Hay muchos factores que contribuyen al proceso de descubrimiento de fármacos. Un fenómeno particular que se ha descrito en la literatura involucra la serendipia o el descubrimiento fortuito (es decir, encontrar una cosa mientras se busca otra). Según un análisis, se identificaron eventos fortuitos en el descubrimiento de casi el 6 % de todos los medicamentos que se usan en la actualidad.²

Este artículo describirá el descubrimiento inusual de 5 medicamentos comúnmente prescritos, muchos de los cuales fueron a través de eventos fortuitos. La Parte 2 de este artículo cubrió previamente 5 medicamentos.

11. Capotén (captopril)^3,4

Las primeras descripciones de la hipertensión como enfermedad comenzaron a aparecer en el año 1808, aunque los síntomas hipertensivos se han descrito ya en 10^el Textos médicos medievales del siglo. En 1975, captopril se convirtió en el primer inhibidor de la ECA desarrollado en los Estados Unidos con su origen vinculado a una fuente inusual.

En la década de 1950, los investigadores se centraron en encontrar mejores opciones de tratamiento para la hipertensión, ya que la terapia consistía únicamente en diuréticos. Durante este tiempo, se identificó a la enzima ACE como responsable de convertir la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II, lo que la convirtió en un objetivo emocionante para la terapia con medicamentos. También se conoció que hubo informes de trabajadores de plantaciones en Brasil que colapsaron repentinamente después de ser mordidos por la víbora, Jararaca de Bothropslo que lleva a caídas drásticas en la presión arterial.

En 1968, los estudios realizados en el Royal College of Surgeons demostraron que los péptidos del veneno de la víbora brasileña inhibían la actividad de la ECA de los pulmones de los perros. Las compañías farmacéuticas inicialmente se mostraron escépticas acerca de traducir esto al uso humano, pero finalmente decidieron continuar con el desarrollo de inhibidores de la ECA orales sintéticos. Entre 1970 y 1973, los científicos de una compañía farmacéutica que ahora forma parte de Bristol Myers Squibb probaron aproximadamente 2000 estructuras químicas para determinar la actividad del inhibidor de la ECA sin ningún avance notable. Siguiendo la investigación recientemente publicada sobre exopeptidasas pancreáticas, desarrollaron captopril con estudios clínicos preliminares que confirmaron sus efectos antihipertensivos. Captopril obtuvo formalmente la aprobación de la FDA el 6 de abril de 1981.

12. Chantix (vareniclina)^5,6

Chantix es un agonista de los receptores de nicotina utilizado para dejar de fumar cuya historia se remonta a la década de 1940. Durante la Segunda Guerra Mundial, las hojas de la planta Cytisus laburnum Los fumadores los usaban como sustituto del tabaco. El principio activo, llamado citisina, tiene una estructura molecular similar a la nicotina y actúa como un agonista parcial en el receptor de nicotina. Sin embargo, los estudios preliminares para dejar de fumar durante la década de 1960 no lograron mostrar un beneficio significativo de la citisina, posiblemente debido a la absorción deficiente y la penetración limitada en el SNC.

Como resultado, Pfizer utilizó citisina como punto de partida para desarrollar un agente para dejar de fumar más potente y eficaz. Un análogo recientemente desarrollado, la vareniclina, salió al mercado en 2006. Al igual que la citisina, la vareniclina demuestra un agonismo parcial en el receptor nicotínico alfa-4-beta-2, que es donde la nicotina tiene la mayor afinidad de unión.

En particular, la citisina se aprobó como medicamento para dejar de fumar en 2006 en Europa (con la marca Tabex), pero actualmente no está disponible en los Estados Unidos.

13.Azilect (rasagilina)^7,8

En 1970, la compañía farmacéutica australiana Aspro Nicholas presentó una patente para una versión racémica de rasagilina llamada AGN 1135. Se pensó que este medicamento podría ser una terapia viable para tratar la hipertensión, ya que los estudios iniciales mostraron que el compuesto reducía la presión arterial después de 2 semanas de terapia. .

Por esta época, un neurocientífico iraní llamado Moussa Youdim comenzó a experimentar con un fármaco similar llamado selegilina y descubrió que sus propiedades inhibidoras de la MAO-B podrían ser beneficiosas para los pacientes con enfermedad de Parkinson. En un intento por encontrar un medicamento similar con un mejor perfil de seguridad, Youdim comenzó a trabajar con AGN 1135, que simplificó al enantiómero R, y lo denominó rasagilina.

Debido a estudios adicionales que confirmaron la actividad antiparkinsoniana de la rasagilina, se abandonó la indicación de hipertensión. Más tarde sería aprobado por la FDA en 2006 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En particular, la rasagilina tiene una advertencia en la etiqueta del producto que en realidad puede causar hipertensión (incluidos los síndromes hipertensivos graves) en las dosis recomendadas.

14. Prozac (fluoxetina)^9,10

Prozac es un inhibidor de la recaptación de serotonina (ISRS) indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, el trastorno obsesivo compulsivo y el trastorno de pánico. Con su aprobación en 1987, Prozac se convirtió en el primer avance importante para el tratamiento de la depresión desde la introducción de los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa casi 30 años antes.

La síntesis de fluoxetina surgió en parte del descubrimiento del antihistamínico difenhidramina en 1943. En la década de 1960, las investigaciones habían demostrado que la difenhidramina inhibía la recaptación de serotonina al interactuar con otros receptores.

Los investigadores, en colaboración con la compañía farmacéutica Eli Lilly, comenzaron a experimentar con un compuesto estructuralmente similar a la difenhidramina para desarrollar un inhibidor de la recaptación de serotonina más específico. Después de sintetizar una serie de derivados estructurales, los investigadores seleccionaron la molécula más potente y selectiva, que más tarde se denominó fluoxetina.

15. Namenda (memantina)^11,12

Namenda es un antagonista del receptor NMDA indicado para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer de moderada a grave. La molécula de memantina fue sintetizada y patentada por primera vez por Eli Lilly en 1968 como un medicamento potencial para tratar la diabetes; sin embargo, se encontró que era ineficaz para reducir el azúcar en la sangre. La actividad NMDA se descubrió a fines de la década de 1980 y luego sería aprobada por la FDA en 2003 para la demencia. En 2014, la memantina se coformuló con donepezil como Namzaric, para la demencia de moderada a grave.

En particular, existe alguna evidencia preliminar que sugiere que la memantina puede ser eficaz en el tratamiento de la neuropatía diabética a través de sus efectos antagonistas de NMDA.

Referencias:

• Sobre el proceso de desarrollo de fármacos. PPD. Disponible en: http://www.ppdi.com/About/About-Drug-Discovery-and-Development. Consultado el 17 de mayo de 2017.
• Hargrave-Thomas E, Yu B, Reynisson J. Serendipity en el descubrimiento de fármacos contra el cáncer. Mundo J Clin Oncol 2012; 3(1): 1-6.
• Heydari M, Dalfardi B, Golzari SE, Habibi H, Zarshenas MM. Los orígenes medievales del concepto de hipertensión. Vistas del corazón 2014;15:96-8.
• Bryan J. Del veneno de serpiente al inhibidor de la ECA: el descubrimiento y el aumento del captopril. El Diario Farmacéutico. 17 de abril de 2009.
• Etter J. Citisina para dejar de fumar: una revisión de la literatura y un metanálisis. Arch Intern Med. 2006;166(15):1553-1559. doi:10.1001/archinte.166.15.1553.
• Coe JW, Brooks PR, Vetelino MG, et al. Vareniclina: un agonista parcial del receptor nicotínico alfa4beta2 para dejar de fumar. J Med Chem. 2005 19 de mayo; 48 (10): 3474-3677.
• Riederer P, Laux G. Inhibidores de la MAO en la enfermedad de Parkinson. Neurobiología Experimental. 2011;20(1):1-17. doi:10.5607/en.2011.20.1.1.
• Lakhan SE. De un experto en la enfermedad de Parkinson: Rasagilina y el futuro de la terapia. Neurodegeneración Molecular. 2007; 2:13. doi:10.1186/1750-1326-2-13.
• Wenthur CJ, Bennett MR, Lindsley CW. Clásicos en Neurociencia Química: Fluoxetina (Prozac). ACS Química Neurociencia. 2014;5(1):14-23. doi:10.1021/cn400186j.
• Wong D, Bymaster F, Engleman E. Prozac (fluoxetina, Lilly 110140), el primer inhibidor selectivo de la captación de serotonina y un fármaco antidepresivo: veinte años desde su primera publicación. ciencia de la vida. 1995;57(5):411-441.
• Witt A, Macdonald N, Kirkpatrick P. Clorhidrato de memantina. Nat Rev Drug Discovery. 2004 febrero; 3(2):109-10.
• Saad J, Petropoulos I, Alam U, Malik R. Tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. La enfermedad crónica avanzada. 2015 enero; 6(1): 15—28. dos: 10.1177/2040622314552071.