Süchtige Nussderivate könnten Rauchern helfen, die Nikotingewohnheit zu brechen

SAN FRANCISCO, 5. April 2017 – Bis zu 600 Millionen Menschen in Südostasien kauen Areca-Nüsse mit Betelblättern und fügen manchmal Tabakblätter hinzu. Viele Benutzer sind süchtig nach dieser schädlichen „Betelquid“ -Vorbereitung, die ein Gefühl von Euphorie und Wachsamkeit hervorrufen kann. Forscher haben nun herausgefunden, dass Verbindungen, die aus der Nuss gewonnen werden, Zigarettenrauchern – und Betelquid-Kauern – helfen können, ihre Gewohnheiten aufzugeben.

Die Forscher werden ihre Arbeiten heute auf dem 253. National Meeting & Exposition der American Chemical Society (ACS) vorstellen. ACS, die weltweit größte wissenschaftliche Gesellschaft, hält das Treffen hier bis Donnerstag ab. Es bietet mehr als 14.000 Präsentationen zu einer Vielzahl von wissenschaftlichen Themen.

„Die beiden Abhängigkeiten haben Gemeinsamkeiten, daher dachten wir, wir könnten Medikamente entwickeln, die auf beide abzielen“, sagt Roger L. Papke, Ph.D., einer der führenden Forscher des Projekts. Die leitende Forscherin Nicole A. Horenstein, Ph.D., und Papke untersuchen zusammen mit Clare Stokes und Marta Quadri, Ph.D., Verbindungen aus der Arekanuss, um neue Moleküle herzustellen, die möglicherweise besser funktionieren als bestehende Medikamente zur Raucherentwöhnung, wie z als Chantix® (Vareniclin).

Laut den US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten sterben in den USA jedes Jahr mehr als 480.000 Menschen an den Folgen des Zigarettenrauchens. Derzeit auf dem Markt befindliche verschreibungspflichtige Medikamente zur Raucherentwöhnung können gut wirken, aber auch schädliche Nebenwirkungen verursachen. Zum Beispiel berichten einige Patienten, die das Medikament Vareniclin einnehmen, von Selbstmordgedanken, Schlafwandeln und Herz-Kreislauf-Problemen.

Aufgrund der Nebenwirkungen von Vareniclin arbeiten Forscher wie Papke und Horenstein an der Universität von Florida an Alternativen. Vareniclin reduziert das Verlangen nach Nikotin, indem es an dieselben Rezeptoren bindet, die Nikotinmoleküle an Gehirnzellen binden, aktiviert diese Rezeptoren jedoch in geringerem Maße. Unerwünschte Wirkungen treten auf, weil das Medikament auch an andere Nikotinrezeptoren bindet, die nicht an der Sucht beteiligt sind, erklärt Papke. „Die Moleküle, die wir entwickeln, sind spezifischer – sie zielen überhaupt nicht auf diese anderen Rezeptoren ab, daher sollten unsere Verbindungen sicherer sein“, sagt er.

Die Idee, die Areca-Nuss zu studieren, kam, als Papke von Borneo ein Headhunter-Schwert erhielt. Er erfuhr, dass die eigentümlichen Schnitzereien an seinem Griff von jemandem gemacht worden sein könnten, der Betelquid verwendet. Quids werden hergestellt, indem geschnittene Areca-Nüsse mit gelöschter Limette (Calciumhydroxid), Gewürzen oder Süßigkeiten und in einigen Fällen Tabak gemischt und die Mischung in Blätter der Betelrebe eingewickelt werden. Durch schnelles Kauen werden die Zähne der Benutzer hellrot und sie werden gezwungen, viel roten Speichel auszuspucken, wodurch lokale Bürgersteige und Gebäude verfärbt werden. Schlimmer noch, schneller Gebrauch macht süchtig und führt zu schwerwiegenden gesundheitlichen Auswirkungen, einschließlich Mundkrebs und Herz-Kreislauf-Problemen.

In früheren Arbeiten (klicken Hier Papke und Horenstein untersuchten Arecolin, eines der psychoaktiven Alkaloide in der Areca-Nuss. Sie entdeckten, dass Arecolin dieselben Gehirnzellrezeptoren stimuliert, die für die Nikotinsucht verantwortlich sind, aber die anderen Arten von Nikotinrezeptoren nicht stimuliert.

Jetzt synthetisiert Horenstein eine Reihe von Verbindungen mit Strukturen, die sich geringfügig von Arecolin unterscheiden. Die Forscher haben herausgefunden, dass einige dieser neuen Verbindungen auch an die suchtbezogenen Rezeptoren binden, während die anderen Rezeptoren in Ruhe gelassen werden. Dies bedeutet, dass diese Arecolin-Analoga möglicherweise in der Lage sind, die Abhängigkeit von Zigaretten oder Betelquids ohne Nebenwirkungen zu behandeln. Der nächste Schritt für Horenstein und Papke ist die Suche nach Finanzmitteln, damit sie diese potenziellen neuen Medikamente in Tierversuchen testen können.

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Eine Pressekonferenz zu diesem Thema findet am Mittwoch, den 5. April, um 10 Uhr pazifischer Zeit im Moscone Center statt. Reporter können im Pressezentrum, im South Building, im Foyer einchecken oder live auf YouTube schauen http: // bit.ly /ACSLive_SanFrancisco. Um online Fragen zu stellen, melden Sie sich mit einem Google-Konto an.

Die Forscher bestätigen die Finanzierung aus den USA Nationales Gesundheitsinstitut.

Die American Chemical Society ist eine gemeinnützige Organisation, die vom US-Kongress gegründet wurde. Mit fast 157.000 Mitgliedern ist ACS die weltweit größte wissenschaftliche Gesellschaft und weltweit führend in der Bereitstellung des Zugangs zu chemiebezogener Forschung über zahlreiche Datenbanken, von Experten begutachtete Zeitschriften und wissenschaftliche Konferenzen. ACS führt keine Forschung durch, sondern veröffentlicht und veröffentlicht von Experten begutachtete wissenschaftliche Studien. Die Hauptniederlassungen befinden sich in Washington, DC, und Columbus, Ohio.

Um automatisch Pressemitteilungen der American Chemical Society zu erhalten, wenden Sie sich an newsroom@acs.org.

Hinweis für Journalisten: Bitte berichten Sie, dass diese Forschung auf einem Treffen der American Chemical Society vorgestellt wurde.

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Titel

Selektive nikotinische Acetylcholinrezeptoraktivitäten aus der Areca-Nuss

Abstrakt

Das Areca Nuss ist in Südostasien als Quelle für muskarinisch aktive Alkaloide bekannt, die ein beliebtes Suchtmittel darstellen, das als Betelquid bekannt ist. Dabei werden gekalkte Extrakte der Nuss in Betelrebenblättern gerollt und enthalten in einigen Fällen Tabak. Von den vier bekannten Alkaloiden in ArecaArecolin ist der aktivste Muskarinagonist, während Guvacolin weniger wirksam ist. Arecaidin ist ein M2-selektiver Agonist. Für Guvacin, einen GABA-Transportinhibitor, wurde keine muskarinische Aktivität berichtet. Zwei elektrophysiologische Experimente mit Elektrodenspannungsklemmen in Xenopus-Oozyten, die muskarinische oder nikotinische Rezeptoren exprimieren, haben gezeigt, dass Arecolin zusätzlich zur muskarinischen Aktivität einen schwachen partiellen nikotinischen Agonismus mit einem Selektivitätsprofil aufweist, das α4β2- und α6β2β3α4β2-Subtypen begünstigt, die als Ziele für Therapeutika zur Bekämpfung der Nikotinsucht angesehen werden, während es vermieden wird α7, α3β4 und nAChR vom Muskeltyp. Dies steht im Gegensatz zu den bekannten Therapeutika Cytisin und Vareniclin, die zwar zu partiellem Agonismus an α4β2- und α6β2β3α4β2-Rezeptoren fähig sind, jedoch starke Agonisten des α7-Rezeptors sind und eine signifikante Aktivität an ganglionären α3β4-Rezeptoren zeigen. Das Arecolin-Analogon Isoarecolon zeigt im Vergleich zu Arecolin eine noch ausgeprägtere Selektivität für α4β2- und α6β2β3α4β2-Rezeptoren. Es ist bemerkenswert, dass Arecolin eine signifikante muskarinische Aktivität zeigt, hauptsächlich bei M1 mAChR, während Isoarecolon die Aktivität bei M1 nahezu aufgehoben und die mAChR-Aktivität in Assays gegen coexprimierte M1-, M2- und M3-Rezeptoren signifikant verringert hat. Isoarecolon stellt somit eine interessante Vorlage für die Entwicklung neuer Wirkstoffe dar, die auf α4β2- und α6β2β3α4β2-Rezeptoren abzielen. Interessanterweise haben wir das gefunden Areca Extrakte zeigen auch eine hemmende Komponente, die an Nikotinrezeptoren wirkt. Eine Fraktionierung basierend auf der Größe ergab, dass sowohl mAChR- als auch nAChR-Aktivitäten in der niedermolekularen Fraktion 10 kDa lagen. Diese Ergebnisse werden im Zusammenhang mit der Entwicklung neuer Therapeutika zur Raucherentwöhnung diskutiert.