Rick Stewart wusste nichts von den in Bulgarien wachsenden Goldregenbäumen – und ihrem Potenzial, ein Medikament zur Raucherentwöhnung herzustellen – als er Geschäftsführer des Pharmaunternehmens Amarin war.
Er steckte zu tief in der Drogenindustrie, die oft wegen ihrer kurzsichtigen Profitorientierung kritisiert wird. Er musste zuerst scheitern. Erst dann konnte er die Gelegenheit in diesen gelb blühenden Bäumen erkennen.
Jetzt versucht Stewart mit Hilfe der National Institutes of Health, das aus Goldregen gewonnene Medikament auf dem US-Markt einzuführen. Die Pille wirkt, indem sie das Verlangen nach Tabak unterbricht, ähnlich wie Pfizers meistverkauftes Chantix, aber möglicherweise ohne die hochkarätigen Nebenwirkungen dieses Medikaments und zu einem viel niedrigeren Preis. Eine kürzlich durchgeführte Reihe positiver Studien hat die Aussichten der Pille beflügelt. Heute sind Forscher gespannt, was die erste neue Behandlung zur Raucherentwöhnung seit Jahren sein könnte.
„Wir brauchen das“, sagte David Shurtleff, stellvertretender Direktor des NIH Center for Complementary and Integrative Health, und erklärte, warum seine Agentur hilft, das Medikament zuzulassen.
Aber Goldregens Versprechen ist nicht neu. Es wurde einfach – jahrzehntelang – übersehen, wie Lücken in der traditionellen Entwicklung von Medikamenten aufgezeigt wurden.
Von links: Ronald Martell, Rick Stewart und Anthony Clarke von Extab. Stewart möchte das Raucherentwöhnungsmittel Tabex in Extab umbenennen, um es auf westeuropäischen und US-amerikanischen Märkten zu verkaufen. (Tom Pilston) Im Jahr 2007 hatte Stewart seinen Job als Leiter von Amarin auf ein anderes Medikament gesetzt. Miraxion diente zur Behandlung der Huntington-Krankheit und zeigte schon früh Anzeichen einer Verbesserung der Symptome der neurologischen Störung. Aber dann fiel das Medikament in zwei Studien im Spätstadium durch. Die Investoren von Amarin, einem 240-Millionen-Dollar-Unternehmen mit Sitz in New Jersey, waren fassungslos. Die Aktien des Unternehmens fielen um 80 Prozent. Stewart war arbeitslos.
„Der CEO fällt immer auf sein Schwert“, sagt Stewart, 56, heute.
Aber Miraxion schien Patienten mit Huntington zu helfen – es dauerte nur länger als die sechs Monate, die während der klinischen Studien vorgesehen waren. Doch der Schaden war angerichtet. Dies veranlasste Stewart und Anthony Clarke, der ebenfalls seinen Job verlor, nachdem er die Studien für Amarin durchgeführt hatte, sich zu fragen, welche anderen missverstandenen Medikamente es da draußen gab. Sie gingen auf die Jagd.
„Diese Medikamente werden nicht gepflegt oder sind unerwünscht. Sie brauchen liebevolle Pflege“, sagt Stewart. „Und die Pharmaindustrie kann sich aus welchen Gründen auch immer nicht mit ihnen beschäftigen.“
Sie gründeten außerhalb von London eine winzige Firma namens Ricanto – eine Mischung aus ihren Vornamen. Sie beschreiben den Fokus des Unternehmens als pharmazeutische Asset-Optimierung. Sie glaubten, dass Innovation nicht auf neue Medikamente beschränkt sei. Manchmal geht es nur darum, Altes wiederzuentdecken.
Ricanto fand ein zusammengesetztes Medikament, das von einigen europäischen Ärzten für eine seltene Autoimmunerkrankung verwendet wird, und führte es auf einem größeren Markt ein. Es half dann bei der Identifizierung einer Behandlung für schwere Epilepsie im Kindesalter und verkaufte die Arzneimittelrechte für 130 Millionen US-Dollar an Zogenix mit Sitz in San Diego.
Im Jahr 2009 erfuhr Stewart von den Goldregenbäumen.
Ein Kollege erzählte ihm von einer Firma in Bulgarien namens Sopharma, die ein Raucherentwöhnungsmittel namens Tabex herstellte. Die Pillen enthielten Cytisin, eine natürliche Verbindung, die in den Samen des Baumes vorkommt. Die Droge wurde auf riesigen Goldregenplantagen in Bulgarien angebaut. Cytisin zielte auf Gehirnrezeptoren ab, um das Verlangen nach Nikotin zu blockieren. Seine Macht war mindestens seit den 1940er Jahren anerkannt, als russische Soldaten im Zweiten Weltkrieg, die wenig Tabak hatten, Berichten zufolge dazu übergingen, die Blätter des Baums zu rauchen. Einige Soldaten stellten fest, dass sie keine Zigaretten mehr brauchten.
Sopharma begann 1964 mit der Herstellung der Cytisin-Pillen der Marke Tabex, die jedoch nur in Mittel- und Osteuropa erhältlich waren.
Stewart hatte noch nie von der Droge gehört. Aber er war fasziniert. Er war auch vorsichtig. Laut der Weltgesundheitsorganisation rauchen weltweit fast 1 Milliarde Menschen. Tabak wird für 5 Millionen Todesfälle pro Jahr verantwortlich gemacht. Ein billiges, wirksames Medikament, das Rauchern hilft, mit dem Rauchen aufzuhören, wäre riesig. Er fragte sich, wie andere diese Gelegenheit verpasst haben konnten.
Es gibt nur drei Behandlungsoptionen für US-Raucher, die aufhören wollen.
Chantix ist das neueste und kam 2006 auf den Markt. Damals war es seit fast einem Jahrzehnt das erste verschreibungspflichtige Medikament, das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Raucherentwöhnung zugelassen wurde, seit GlaxoSmithKlines Antidepressivum Zyban. Abgesehen von diesen beiden Medikamenten gibt es auch Nikotinersatzkaugummis, Lutschtabletten und Pflaster. Aber das ist es. Das Versprechen von Behandlungen wie Nikotin-Impfstoffen oder anderen Medikamenten war entflammt. Nichts Neues ist den Hecht heruntergekommen.
Im Jahr 2008 erzielte Chantix (in Übersee als Champix verkauft) einen weltweiten Umsatz von 846 Millionen US-Dollar. Aber diese Blockbuster-Zahl ging im nächsten Jahr um 17 Prozent zurück, als die FDA Chantix und Zyban wegen des Risikos von Selbstmordverhalten und anderen psychischen Problemen mit einer „Black Box“-Warnung konfrontierte. Angesichts einer Welle schädlicher Publicity hat Pfizer 2.900 Klagen für fast 300 Millionen US-Dollar beigelegt. Der Ruf von Chantix leidet immer noch. Im vergangenen Jahr verzeichnete es einen Umsatz von 647 Millionen US-Dollar.
Das Risiko schwerer Nebenwirkungen alarmierte Stewart.
Cytisine und Chantix wirken auf ähnliche Weise. Tatsächlich haben Pfizer-Chemiker das Pflanzenprodukt bei der Entwicklung ihres synthetischen Arzneimittels genau untersucht. Aber Pfizer hat sein Derivat aufgeladen, um die Wirksamkeit zu erhöhen. Stewart bemerkte, dass Tabex eine Datenbank mit 5 Millionen Benutzern in Osteuropa ohne Anzeichen von Chantix-ähnlichen Nebenwirkungen aufgebaut hatte.
„Warum sehen wir die Suizidalität nicht?“ er erinnert sich an das Denken.
Eine Studie deutete darauf hin, dass Cytisin weniger stark ist. Und viele Forscher glauben heute, dass die schlimmsten Nebenwirkungen, die Chantix zugeschrieben werden – wie Selbstmordgedanken – nichts mit dem Medikament zu tun haben. (Eine Studie von Pfizer, die später in diesem Jahr veröffentlicht wird, wird von vielen erwartet, um diese Vorstellung zu unterstützen.) Aber deutliche Unterschiede zwischen den beiden Medikamenten finden sich bei anderen schweren Reaktionen, einschließlich anormaler Träume, Schlaflosigkeit und Übelkeit. Diese sind bei Cytisin selten, werden aber bei bis zu 30 Prozent der Chantix-Anwender beobachtet.
Stewart schloss einen Deal mit Sopharma. Er wollte das Medikament in Westeuropa und den Vereinigten Staaten zugelassen bekommen. Anstatt es Tabex zu nennen, würde die Pille Extab heißen.
Aber Stewart hatte immer noch ein entmutigendes Problem mit Cytisin.
„Da ist kein Geld drin“, sagte Dr. Taylor Hays, Direktor des Zentrums für Nikotinabhängigkeit an der Mayor Clinic in Rochester, Minnesota, der gerne sehen würde, wie Cytisin hier eine Spritze bekommt. „Und das ist es, was die Leute normalerweise dazu motiviert, es auf den Markt zu bringen. Das Geld wird es antreiben.“
„Es ist einfach frustrierend zu denken, dass es etwas gibt, das Menschen helfen könnte, und wir es nicht verwenden“, sagte Dr. Nancy Rigotti, Direktorin der Tabakbehandlungseinheit am Massachusetts General Hospital.
Ein Naturprodukt wie Cytisin kann nicht patentiert werden. Das macht es schwieriger, seine Marktposition zu verteidigen. Und die Zulassung eines Medikaments erfordert Millionen von Dollar. Pharmaunternehmen sagen, dass die Kosten für die Entwicklung und Zulassung eines neuen Medikaments 1 Milliarde US-Dollar betragen. Dies könnte erklären, warum einige Unternehmen Blockbuster-Gewinne mit Behandlungen für seltene Krankheiten erzielt haben, wie beispielsweise das Medikament von Genzyme gegen die Goucher-Krankheit, das 300.000 US-Dollar pro Jahr kostet.
„Sie sind auf Patentschutz und neue Medikamente fixiert“, sagte Stewart.
Stewart setzt auf zwei Dinge, um mit Extab Gewinne zu erzielen. Einer ist die begrenzte Cytisinversorgung. Ein Konkurrent müsste riesige Plantagen mit Goldregenbäumen pflanzen – Hunderttausende davon – und vier Jahre warten, bis die drogenhaltigen Samen geerntet werden könnten.
Die andere Sache ist, dass Extab neu auf dem US-Markt ist. Niemand hat jemals versucht, es genehmigt zu bekommen. Das Medikament hätte also fünf Jahre Exklusivität auf dem US-Markt als neuartiges Medikament nach dem Hatch-Waxman Act von 1984. Das ist weniger als das typische 20-Jahres-Fenster für patentierte Medikamente. Aber es ist etwas.
„Es ist ein wirklich altes, neuartiges Medikament“, sagt Stewart.
Dennoch brauchte er Hilfe, um das Medikament durch das US-Regulierungslabyrinth zu bringen. Er musste Glück haben. Und er tat es.
Britische medizinische Behörden boten an, eine klinische Studie mit Cytisin zu bezahlen und durchzuführen. Im Jahr 2011 wurden die Ergebnisse im New England Journal of Medicine veröffentlicht, die zeigen, dass Cytisin 3,4-mal wahrscheinlicher als Placebo Menschen hilft, mit dem Rauchen aufzuhören und dies ein Jahr lang zu bleiben, auf Augenhöhe mit Chantix.
Dann verglich eine Überprüfung durch Forscher der University of Sheffield Cytisin mit Chantix und kam zu dem Schluss, dass, obwohl weitere Untersuchungen erforderlich waren, „Cytisin schätzungsweise sowohl klinisch wirksamer als auch kostengünstiger ist als (Chantix)“.
Aber der eigentliche Wendepunkt kam im Dezember, als eine weitere Studie im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde. Forscher des neuseeländischen National Institute for Health Innovation fanden heraus, dass Cytisin dem Nikotinersatzkaugummi oder -pflaster überlegen war.
Das Medikament hatte jetzt zwei groß angelegte klinische Studien auf dem Buckel.
Aber es steht noch mehr Arbeit bevor.
„Entweder bin ich total verrückt oder ich glaube wirklich daran“, sagt Stewart.
Europäische Aufsichtsbehörden und die FDA überlegen, was sie noch brauchen, sagt Stewart.
Zur Vorbereitung hat kürzlich ein Labor in Kalifornien mit Extab-Sicherheitstests im Frühstadium begonnen. Das NIH übernimmt die Rechnung. Shurtleff vom NIH sagte, die Agentur wolle vielversprechende Medikamente unterstützen, die keinen klaren Weg zum Markt haben, insbesondere Naturprodukte.
„Hier kommen wir ins Spiel und stellen dieses Kapital zur Verfügung“, sagt er.
Es könnte noch drei bis fünf Jahre dauern, bis die FDA den Segen erteilt. Stewart sagte, er hoffe, einen Partner zu finden, der seiner kleinen Firma auf dem US-Markt hilft. Er weist auch jeden Vorschlag zurück, dass Extab gegen Chantix antreten würde, das von einem der größten Pharmaunternehmen der Welt hergestellt wird. Es ist ein strategischer Schachzug von ihm.
„Sie werden uns vernichten“, sagt er.
Stewart schätzte, dass Extab fünf Jahre nach dem Start weltweit einen Jahresumsatz von 400 Millionen US-Dollar erzielen könnte. Pfizer wird das merken.
Derzeit stammt die Cytisin-Versorgung aus 100.000 Goldregenbäumen, die auf von Schutzzäunen umgebenen Feldern in Bulgarien gepflanzt wurden. Stewart weiß, dass das nicht ausreichen wird, wenn alles nach Plan läuft – wenn die FDA zustimmt, wenn Extab durchstartet. Er muss die Produktion hochfahren.
Er hat Pläne, weitere 300.000 dieser gelb blühenden Bäume zu pflanzen, darunter einige in den Vereinigten Staaten, Obstgärten, die so groß sind, dass sie nicht zu übersehen sind.