Rick Stewart wusste nichts über die in Bulgarien wachsenden Goldregenbäume – und ihr Potenzial, ein Medikament zur Raucherentwöhnung herzustellen -, als er Geschäftsführer des Pharmaunternehmens Amarin war.
Er war zu tief in der Pharmaindustrie, ein Ort, der oft wegen seines kurzsichtigen Fokus auf Gewinne kritisiert wurde. Er musste zuerst scheitern. Nur dann konnte er die Gelegenheit in diesen gelb blühenden Bäumen erkennen.
Mit Hilfe der National Institutes of Health versucht Stewart nun, das aus Goldregen gewonnene Medikament auf dem US-Markt einzuführen. Die Pille wirkt, indem sie das Verlangen nach Tabak unterbricht, ähnlich wie Pfizers meistverkauftes Chantix, aber möglicherweise ohne die bekannten Nebenwirkungen dieses Arzneimittels und zu einem viel niedrigeren Preis. Eine Reihe positiver Studien hat die Aussichten der Pille positiv beeinflusst. Heute sind die Forscher gespannt, was die erste neue Behandlung zur Raucherentwöhnung seit Jahren sein könnte.
„Wir brauchen das“, erklärte David Shurtleff, stellvertretender Direktor des NIH-Zentrums für komplementäre und integrative Gesundheit, warum seine Behörde dazu beiträgt, dass das Medikament zugelassen wird.
Aber das Versprechen von Goldregen ist nicht neu. Es wurde jahrzehntelang übersehen und es wurden Lücken in der traditionellen Entwicklung von Arzneimitteln aufgezeigt.
Von links Ronald Martell, Rick Stewart und Anthony Clarke von Extab. Stewart möchte das Medikament Tabex zur Raucherentwöhnung als Extab für den Verkauf auf westeuropäischen und US-amerikanischen Märkten umbenennen. (Tom Pilston) Im Jahr 2007 hatte Stewart seinen Job als Chef von Amarin auf eine andere Droge gesetzt. Miraxion war zur Behandlung der Huntington-Krankheit bestimmt und zeigte früh Anzeichen einer Verbesserung der Symptome der neurologischen Störung. Aber dann scheiterte das Medikament an zwei Studien im Spätstadium. Die Investoren von Amarin, einem 240-Millionen-Dollar-Unternehmen mit Sitz in New Jersey, waren fassungslos. Die Aktien des Unternehmens fielen um 80 Prozent. Stewart war arbeitslos.
„Der CEO fällt immer auf sein Schwert“, sagt der 56-jährige Stewart jetzt.
Aber Miraxion schien Patienten mit Huntington zu helfen – es dauerte nur länger als die sechs Monate, die während der klinischen Studien vorgesehen waren. Trotzdem wurde der Schaden angerichtet. Dies veranlasste Stewart und Anthony Clarke, die ebenfalls ihren Job verloren hatten, nachdem sie die Versuche für Amarin durchgeführt hatten, sich zu fragen, welche anderen missverstandenen Drogen es gab. Sie gingen auf die Jagd.
„Diese Medikamente sind ungepflegt oder unerwünscht. Sie brauchen zärtliche, liebevolle Betreuung “, sagt Stewart. „Und Pharma, aus welchem Grund auch immer, kann nicht mit ihnen belästigt werden.“
Sie gründeten eine winzige Firma außerhalb Londons namens Ricanto – eine Mischung ihrer Vornamen. Sie beschreiben den Fokus des Unternehmens als Optimierung von pharmazeutischen Assets. Sie glaubten, Innovation sei nicht auf neue Medikamente beschränkt. Manchmal geht es nur darum, alte wiederzuentdecken.
Ricanto fand ein zusammengesetztes Medikament, das von einigen europäischen Ärzten für eine seltene Autoimmunerkrankung verwendet wurde, und führte es auf einem größeren Markt ein. Es half dann bei der Identifizierung einer Behandlung für schwere Epilepsie im Kindesalter und verkaufte die Arzneimittelrechte im Rahmen eines 130-Millionen-Dollar-Deals an Zogenix in San Diego.
Im Jahr 2009 erfuhr Stewart von den Goldregenbäumen.
Ein Mitarbeiter erzählte ihm von einer Firma in Bulgarien namens Sopharma, die eine Droge namens Tabex zur Raucherentwöhnung herstellte. Die Pillen enthielten Cytisin, eine natürliche Verbindung, die in den Samen des Baumes enthalten ist. Die Droge wurde aus riesigen Goldregenplantagen in Bulgarien gezüchtet. Cytisin zielte auf Gehirnrezeptoren ab, um das Verlangen nach Nikotin zu blockieren. Seine Macht war mindestens seit den 1940er Jahren anerkannt worden, als russische Soldaten im Zweiten Weltkrieg, denen es an Tabak mangelte, sich Berichten zufolge dem Rauchen der Blätter des Baumes zuwandten. Einige Soldaten stellten fest, dass sie keine Zigaretten mehr brauchten.
Sopharma begann 1964 mit der Herstellung der Cytisin-Pillen der Marke Tabex, die jedoch nur in Mittel- und Osteuropa erhältlich waren.
Stewart hatte noch nie von der Droge gehört. Aber er war fasziniert. Er war auch vorsichtig. Laut der Weltgesundheitsorganisation rauchen weltweit fast 1 Milliarde Menschen. Tabak wird für 5 Millionen Todesfälle pro Jahr verantwortlich gemacht. Ein billiges, wirksames Medikament, das Rauchern hilft, mit dem Rauchen aufzuhören, wäre riesig. Er fragte sich, wie andere diese Gelegenheit verpasst haben könnten.
Es gibt nur drei Behandlungsmöglichkeiten für US-Raucher, die aufhören möchten.
Chantix ist das neueste Produkt, das 2006 auf den Markt kam. Zu dieser Zeit war es das erste verschreibungspflichtige Medikament, das seit fast einem Jahrzehnt von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Raucherentwöhnung zugelassen wurde, seit GlaxoSmithKlines Antidepressivum Zyban. Neben diesen beiden Medikamenten gibt es auch Nikotinersatzgummis, Lutschtabletten und Pflaster. Aber das ist es. Das Versprechen von Behandlungen wie Nikotinimpfstoffen oder anderen Medikamenten war ausgeflammt. Nichts Neues ist auf den Hecht gekommen.
Im Jahr 2008 erzielte Chantix (verkauft als Champix in Übersee) einen weltweiten Umsatz von 846 Millionen US-Dollar. Diese Blockbuster-Zahl ging jedoch im nächsten Jahr um 17 Prozent zurück, als die FDA Chantix und Zyban wegen des Risikos von Selbstmordverhalten und anderen psychischen Problemen mit einer „Black Box“ -Warnung versah. Angesichts einer Welle schädlicher Werbung hat Pfizer 2.900 Klagen über fast 300 Millionen US-Dollar beigelegt. Chantix ‚Ruf leidet immer noch. Im vergangenen Jahr wurde ein Umsatz von 647 Millionen US-Dollar erzielt.
Das Risiko schwerer Nebenwirkungen alarmierte Stewart.
Cytisine und Chantix arbeiten auf ähnliche Weise. Tatsächlich haben die Pfizer-Chemiker das Pflanzenprodukt bei der Entwicklung ihrer synthetischen Droge genau untersucht. Pfizer hat sein Derivat jedoch aufgeladen, um die Wirksamkeit zu erhöhen. Stewart stellte fest, dass Tabex eine Datenbank mit 5 Millionen Benutzern in Osteuropa ohne Anzeichen von Chantix-ähnlichen Nebenwirkungen zusammengetragen hatte.
„Warum sehen wir nicht den Selbstmord?“ er erinnert sich an das Denken.
Eine Studie legte nahe, dass Cytisin weniger wirksam ist. Und viele Forscher glauben heute, dass die schlimmsten Nebenwirkungen, die Chantix zugeschrieben werden – wie Selbstmordgedanken -, nichts mit dem Medikament zu tun haben. (Eine Pfizer-Studie, die später in diesem Jahr veröffentlicht wird, wird von vielen erwartet, um diese Vorstellung zu unterstützen.) Starke Unterschiede zwischen den beiden Medikamenten finden sich jedoch in anderen schweren Reaktionen, einschließlich abnormaler Träume, Schlaflosigkeit und Übelkeit. Diese sind für Cytisin selten, treten jedoch bei bis zu 30 Prozent der Chantix-Anwender auf.
Stewart schloss einen Deal mit Sopharma. Er wollte, dass das Medikament in Westeuropa und den Vereinigten Staaten zugelassen wird. Anstatt es Tabex zu nennen, würde die Pille Extab heißen.
Aber Stewart hatte immer noch ein entmutigendes Problem mit Cytisin.
„Es ist kein Geld drin“, sagte Dr. Taylor Hays, Direktor des Nikotinabhängigkeitszentrums der Bürgermeisterklinik in Rochester, Minnesota, der gerne sehen würde, wie Cytisin hier eine Chance bekommt. „Und das motiviert die Leute normalerweise dazu, es auf den Markt zu bringen. Das Geld wird es antreiben. “
„Es ist nur frustrierend zu glauben, dass es etwas gibt, das Menschen helfen könnte, und wir verwenden es nicht“, sagte Dr. Nancy Rigotti, Direktorin der Tabakbehandlungseinheit am Massachusetts General Hospital.
Ein Naturprodukt wie Cytisin kann nicht patentiert werden. Das macht es schwieriger, seine Marktposition zu verteidigen. Und um ein Medikament zuzulassen, sind Millionen von Dollar erforderlich. Nach Angaben von Pharmaunternehmen belaufen sich die Kosten für die Entwicklung und Zulassung eines neuen Arzneimittels auf 1 Milliarde US-Dollar. Dies könnte erklären, warum einige Unternehmen Blockbuster-Gewinne mit Behandlungen für seltene Krankheiten erzielt haben, wie beispielsweise Genzyme’s Medikament gegen die Goucher-Krankheit, das 300.000 USD pro Jahr kostet.
„Sie sind auf Patentschutz und neue Medikamente fixiert“, sagte Stewart.
Stewart setzt auf zwei Dinge, um mit Extab einen Gewinn zu erzielen. Eines ist die begrenzte Versorgung mit Cytisin. Ein Konkurrent müsste riesige Obstgärten mit Goldregenbäumen pflanzen – Hunderttausende von ihnen – und vier Jahre warten, bis die drogenhaltigen Samen geerntet werden könnten.
Die andere Sache ist, dass Extab neu auf dem US-Markt ist. Niemand hat jemals versucht, es zu genehmigen. Das Medikament hätte also fünf Jahre US-Marktexklusivität als neuartiges Medikament nach dem Hatch-Waxman-Gesetz von 1984. Das ist weniger als das typische 20-Jahres-Fenster für patentierte Arzneimittel. Aber es ist etwas.
„Es ist eine wirklich alte, neuartige Droge“, sagt Stewart.
Trotzdem brauchte er Hilfe, um das Medikament durch das US-amerikanische Labyrinth zu bringen. Er musste Glück haben. Und er tat es.
Die britischen medizinischen Behörden boten an, eine klinische Studie mit Cytisin zu bezahlen und durchzuführen. Im Jahr 2011 wurden die Ergebnisse im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Dies zeigt, dass Cytisin 3,4-mal häufiger als Placebo dazu beiträgt, dass Menschen mit dem Rauchen aufhören und ein Jahr lang so bleiben wie Chantix.
Eine Überprüfung durch Forscher der University of Sheffield verglich Cytisin mit Chantix und kam zu dem Schluss, dass zwar weitere Untersuchungen erforderlich waren, „Cytisis jedoch sowohl klinisch als auch kostengünstiger als (Chantix) geschätzt wird.“
Der eigentliche Wendepunkt kam jedoch im Dezember, als eine weitere Studie im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde. Forscher des neuseeländischen National Institute for Health Innovation stellten fest, dass Cytisin dem Nikotinersatzgummi oder -pflaster überlegen war.
Das Medikament hatte jetzt zwei groß angelegte klinische Studien in der Tasche.
Aber es liegt noch mehr Arbeit vor uns.
„Ich bin entweder absolut verrückt oder ich glaube, ich glaube wirklich daran“, sagt Stewart.
Europäische Regulierungsbehörden und die FDA überlegen, was sie mehr brauchen, sagt Stewart.
In Vorbereitung hat ein Labor in Kalifornien kürzlich frühzeitige Sicherheitstests für Extab gestartet. Das NIH nimmt die Registerkarte auf. Shurtleff vom NIH sagte, die Agentur wolle vielversprechende Medikamente unterstützen, die keinen klaren Weg zum Markt haben, insbesondere Naturprodukte.
„Hier kommen wir ins Spiel und stellen das Kapital zur Verfügung“, sagt er.
Es könnte noch drei bis fünf Jahre dauern, bis die FDA gesegnet ist. Stewart sagte, er hoffe, einen Partner zu finden, der seiner kleinen Firma auf dem US-Markt helfen könne. Er wendet auch jeden Vorschlag ab, dass Extab sich mit Chantix messen würde, das von einem der weltweit größten Pharmaunternehmen hergestellt wird. Es ist ein strategischer Schritt von seiner Seite.
„Sie werden uns vernichten“, sagt er.
Stewart schätzte, dass Extab fünf Jahre nach dem Start weltweit einen Jahresumsatz von 400 Millionen US-Dollar erzielen könnte. Pfizer wird das bemerken.
Derzeit stammt die Cytisinversorgung von 100.000 Goldregenbäumen, die auf Feldern gepflanzt wurden, die in Bulgarien von Schutzzäunen umgeben sind. Stewart weiß, dass dies nicht ausreichen wird, wenn alles nach Plan läuft – wenn die FDA zustimmt, wenn Extab abhebt. Er muss die Produktion hochfahren.
Er hat Pläne, 300.000 weitere dieser gelb blühenden Bäume zu pflanzen, darunter einige in den USA, Obstgärten, die so groß sind, dass sie nicht zu übersehen sind.