Tabakrauchen ist eine der hartnäckigsten und am weitesten verbreiteten Abhängigkeiten und wird durch das Nikotin im Tabakrauch angetrieben. Beim Menschen ist Tabak eine stark süchtig machende Droge, jedoch ist in Tiermodellen die süchtig machende Hauptkomponente von Tabak, Nikotin, weniger verstärkend als andere Missbrauchsdrogen, wie beispielsweise Kokain. Wahrscheinlich gibt es viele Gründe für diese Diskrepanz. Erstens ist Tabak legal und der Zugang nahezu universell, sodass die Wahrscheinlichkeit einer Exposition gegenüber Tabak größer ist als bei illegalen Drogen, und das Stigma des Konsums möglicherweise geringer ist. Zweitens gibt es mehr als 4.000 Bestandteile von Tabakrauch, und andere Bestandteile als Nikotin können zum Tabakkonsum beitragen. Drittens, und vielleicht am wichtigsten, hat Nikotin viele Auswirkungen auf die Schaltkreise und das Verhalten des Gehirns, die über seine Fähigkeit hinausgehen, neuronale Systeme zu stimulieren, die an der primären Verstärkung beteiligt sind. und komplexe Aktionen auf diesen Systemen können zum Rauchverhalten und Rückfällen bei Rauchern beitragen.
Rauchen ist nach wie vor die häufigste vermeidbare Todesursache in Industrieländern, und einige Raucher berichten, dass Rauchen eine Methode zur Gewichtskontrolle ist. Raucher haben einen deutlich niedrigeren Body-Mass-Index als Nichtraucher und nehmen zu, wenn sie mit dem Rauchen aufhören. Diese Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden Nikotin zugeschrieben, da Nikotin die Nahrungsaufnahme in Tiermodellen verringert. Nikotin hat einige Wirkungen auf den peripheren Energiestoffwechsel, aber es ist wenig über mögliche Wege im zentralen Nervensystem bekannt, die die Wirkungen von Nikotin auf die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht vermitteln. Die Identifizierung dieser Wege könnte helfen, eine mögliche cholinerge Modulation des Appetits und der Gewichtskontrolle zu bestimmen, aber auch zur Entwicklung neuartiger Appetitzügler führen, die auch bei der Raucherentwöhnung helfen könnten. Studien zur biologischen Grundlage der Nikotinverstärkung haben bei der Entwicklung neuer Behandlungen zur Raucherentwöhnung wie Vareniclin geholfen.
Raucher geben jedoch aus vielen Gründen an, zu rauchen, einschließlich der Fähigkeit, Symptome von Angstzuständen und Depressionen oder dem Wunsch, den Appetit zu kontrollieren, zu kontrollieren. Vareniclin, ein partieller α4/β2-Rezeptoraktivator, der derzeit zur Raucherentwöhnung verwendet wird, ist somit ein Beispiel für selektives Arzneimitteldesign, das zur Raucherentwöhnung beigetragen hat. In Übereinstimmung mit der Fähigkeit von Nikotin, die Signalübertragung von Dopamin (DA) zu verstärken, kann die periphere Nikotinabgabe die extrazellulären DA-Spiegel für mehr als eine Stunde erhöhen. Die Fähigkeit von Nikotin, die Glutamat-Signalübertragung auf Dopamin-Neuronen zu verstärken, wurde als Mechanismus vorgeschlagen, der dieser anhaltenden Nikotin-induzierten DA-Freisetzung zugrunde liegt, die die akuten Wirkungen von Nikotin auf die Aktivität von DA-verwendenden Neuronen überlebt. Daher ist Nikotin hochwirksam bei der Stimulierung des DA-Systems, eines Schaltkreises, der für die Verstärkung von Drogen notwendig ist.
Eines der Medikamente, die ursprünglich verwendet wurden, um den Hunger beim Rauchen zu kontrollieren, ist Cytisin, ein Alkaloid, das aus dem Besen von Köhlern gewonnen wird (Cytisus scoparius). Die pharmakologische Spezifität von Cytisin und die relativ niedrige Dosis (1,5 mg/kg), die erforderlich ist, um die Nahrungsaufnahme zu reduzieren, legen nahe, dass die Aktivierung zentraler α3β4-Rezeptoren für die magersüchtigen Wirkungen von Nikotin wesentlich ist. Darüber hinaus hat Mecamylamin (ein nicht kompetitiver Nikotinantagonist) selbst keine Wirkung, verhindert aber die durch Cytisin verursachte akute und chronische Unterernährung. Dies deutet darauf hin, dass die zentrale Aktivierung von AChR-Rezeptoren für die Reduzierung der Nahrungsaufnahme wesentlich ist. Durch die Blockierung der β4-Rezeptoren in der als Nucleus arcuatus (ARC) bezeichneten Gehirnregion wird die magersüchtige Wirkung von Cytisin aufgehoben. Dies deutete auf die Beteiligung des Hypothalamus-Systems an Melanocortin, einem wesentlichen Stoffwechselweg, der an der Regulierung des Energiegleichgewichts und der Nahrungsaufnahme beteiligt ist, als Ziel für Nikotinmedikamente hin.
Insbesondere die Aktivierung von Pro-Opiomelanocortin (POMC)-Zellen im ARC verringert die Nahrungsaufnahme und erhöht den Energieverbrauch, und der Funktionsverlust des POMC-Gens führt zu Fettleibigkeit bei Menschen und Tieren. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung des Melanocortin-Rezeptors (MC4R) durch Melanocortine entscheidend für die Regulierung der Nahrungsaufnahme und des Energieverbrauchs ist. Unter anderem exprimieren POMC-Neuronen cholinerge Marker (das Cholinesterase-Enzym und den AChT-Transporter). Diese Beobachtungen unterstreichen eine mögliche Rolle von Acetylcholin bei der Stoffwechselregulation über POMC-Neuronen. Es wurde auch vorgeschlagen, dass cholinerge Projektionen zum ventralen Hypothalamus durch stark lokalisierte Neuronencluster bereitgestellt werden könnten, die in der mittleren Eminenz gefunden werden. Diese Gehirnregion beherbergt Zellen, die Hormone absondern, die auf die Hypophyse wirken, einschließlich des ACTH-Releasing-Hormons (CRH), von denen bekannt ist, dass sie den Stoffwechsel beeinflussen.
Alle diese Mechanismen könnten daher die POMC-Neuronenaktivität und die Freisetzung von Neurotransmittern aus Synapsen verändern, was wiederum den Energieverbrauch und die Ernährungsmuster beeinflussen könnte. Daher sind α3β4-Acetylcholinrezeptoren entscheidend für die Vermittlung dieser Wirkungen. β4-Agonisten können daher nützlich sein, um die Gewichtszunahme nach dem Aufhören mit dem Rauchen zu begrenzen, und Nikotin-Medikamente können auch nützlich sein, um Fettleibigkeit und verwandte Stoffwechselstörungen zu kontrollieren.
- Von Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, Spezialist für klinische Biochemie.
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