Studien haben gezeigt, dass spezifische nikotinische Acetylcholinrezeptoren aktiviert sind, was POMC-Neuronen und den Melanocortin-Weg auslöst.
Wissenschaftler haben einen biochemischen Weg im Gehirn identifiziert, der den durch Nikotin ausgelösten Mechanismus vermittelt, durch den das Zigarettenrauchen den Appetit unterdrückt. Erfreulicherweise scheinen sich die beteiligten Rezeptoren von denen zu unterscheiden, von denen bekannt ist, dass sie das Verlangen nach Tabak bei Rauchern auslösen.
Forscher der Yale University und des Baylor College of Medicine berichten über ihre Ergebnisse in Wissenschaft. Das Papier trägt den Titel „Nicotine Decreases Food Intake Through Activation of POMC Neurons“.
Raucher haben einen deutlich niedrigeren Body-Mass-Index als Nichtraucher und neigen dazu, an Gewicht zuzunehmen, wenn sie aufhören, berichtet das Forschungsteam unter der Leitung von Marina R. Picciotto, MD, an der Abteilung für Psychiatrie der Yale University School of Medicine, und Mariella De Biasi , MD, am Zentrum für Sucht, Lernen und Gedächtnis des Baylor College of Medicine.
Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden dem Nikotin im Tabak zugeschrieben, da bekannt ist, dass Nikotin die Nahrungsaufnahme in Tiermodellen verringert. Obwohl bekannt ist, dass Nikotin einige Auswirkungen auf den peripheren Energiestoffwechsel hat, ist wenig über die Bahnen des zentralen Nervensystems bekannt, die seine Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht vermitteln.
Um herauszufinden, welche Gehirnrezeptoren und nachgeschalteten Wege an der nikotininduzierten Appetitunterdrückung beteiligt sind, verwendete das Team eine Kombination aus pharmakologischen, molekulargenetischen, elektrophysiologischen und Ernährungsstudien. Sie führten zunächst Studien an Mäusen durch, um zu zeigen, dass die Aktivierung zentraler α3β4-Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren (nAChRs) durch Nikotin für die damit verbundene Verringerung der Nahrungsaufnahme wesentlich war.
Dazu wurde Versuchstieren entweder Nikotin oder ein selektiverer α3β4-nAChR-Agonist, Cytisin, verabreicht. Behandelte Tiere zeigten eine bis zu 50 %ige Verringerung der Nahrungsaufnahme und eine 15–20 %ige Verringerung der Körperfettmasse. Umgekehrt beseitigte die Unterdrückung der Expression der bβ-nAChR-Untereinheit durch die Verabreichung einer neuronenspezifischen shRNA in den Hypothalamus die magersüchtigen Wirkungen der Cytisin-Verabreichung.
Frühere Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung von Pro-Opiomelanocortin-Zellen (POMC) in der bogenförmigen Kernregion des Gehirns die Nahrungsaufnahme verringert und den Energieverbrauch erhöht, während der Verlust der POMC-Genfunktion zu Fettleibigkeit bei Mensch und Tier führt. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die Aktivierung von α3β4-nAChRs durch Nikotin und Cytisin auch POMC-Neuronen auslösen könnte.
Sie bestätigten zunächst, dass der bβ-nAChR tatsächlich in Neuronen vorhanden war, die aus transgenen Mäusen seziert wurden, die GFP unter der Kontrolle des POMC-Promotors exprimieren. Weitere Studien zeigten dann, dass eine chronische Nikotin- und Cytisinbehandlung die Marker der POMC-Aktivierung im ARC von Mäusen, die mit Nikotinmedikamenten behandelt wurden, um etwa 50 % erhöhte, ohne dass irgendwelche nachweisbaren Auswirkungen auf andere neuronale Subtypen in der Region vorlagen.
Die größten Zunahmen der POMC-Aktivierung traten nach einer akuten Injektion der Verbindungen auf. Direkte elektrophysiologische Tests zeigten, dass die Anwendung von Nikotinmitteln das spontane Feuern von POMC-Neuronen im Vergleich zum Ausgangswert um bis zu 350 % erhöhte. Im Gegensatz dazu hatte die Verabreichung des Nikotinantagonisten Mecamylamin keine Wirkung auf das Feuern von POMC-Neuronen.
Als die Forscher POMC-Knockout-Mäuse mit unterschiedlichen Dosen von Nikotin oder Cytisin behandelten und die Nahrungsaufnahme über 24 Stunden maßen, stellten sie fest, dass die POMC-Knockout-Mäuse keine signifikante Veränderung der Nahrungsaufnahme als Reaktion auf Nikotin oder Cytisin zeigten, während Cytisin-behandelte Wildtyp-Tiere auf natürliche Weise reduzierten ihre Nahrungsaufnahme bei jeder der getesteten Cystinkonzentrationen.
Das Team untersuchte weiter, ob die POMC-induzierte Freisetzung von Melanocortin an der Nikotin-induzierten Hypophagie beteiligt ist, indem es eine shRNA verwendete, um die Expression des Melanocortin-4-Rezeptors in POMC-relevanten Regionen des Gehirns zum Schweigen zu bringen. Wie erwartet dämpfte der Knockdown des Melanocortin-4-Rezeptors die nikotininduzierte Reduktion der Nahrungsaufnahme signifikant. Ein ähnliches Muster wurde als Reaktion auf akutes Cytisin beobachtet.
Die kombinierten Ergebnisse unterstützen die Vorstellung, dass nAChR-Untereinheiten entscheidende Rezeptoren für die Vermittlung von Energieverbrauch und Ernährungsmustern darstellen, schlussfolgern die Autoren. „POMC-Neuronen und die anschließende Aktivierung von Melanocortin-4-Rezeptoren waren entscheidend für die nikotininduzierte Verringerung der Nahrungsaufnahme bei Mäusen.
„Diese Studie zeigt, dass Nikotin die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht verringert, indem es das Melanocortin-System des Hypothalamus beeinflusst, und identifiziert kritische molekulare und synaptische Mechanismen, die an der nikotininduzierten Appetitminderung beteiligt sind. α3β4-Agonisten können daher nützlich sein, um die Gewichtszunahme nach der Raucherentwöhnung zu begrenzen, und Nikotinmedikamente könnten auch nützlich sein, um Fettleibigkeit und damit verbundene Stoffwechselstörungen zu kontrollieren.“