Studien fanden heraus, dass spezifische nikotinische Acetylcholinrezeptoren aktiviert sind, die POMC-Neuronen und den Melanocortin-Weg auslösen.
Wissenschaftler haben einen biochemischen Weg im Gehirn identifiziert, der den durch Nikotin ausgelösten Mechanismus vermittelt, durch den das Rauchen den Appetit unterdrückt. Erfreulicherweise scheinen sich die beteiligten Rezeptoren von denen zu unterscheiden, von denen bekannt ist, dass sie bei Rauchern das Verlangen nach Tabak auslösen.
Forscher der Yale University und des Baylor College of Medicine berichten über ihre Ergebnisse in Wissenschaft. Das Papier trägt den Titel „Nikotin verringert die Nahrungsaufnahme durch Aktivierung von POMC-Neuronen“.
Raucher haben einen deutlich niedrigeren Body-Mass-Index als Nichtraucher und nehmen tendenziell zu, wenn sie aufhören, berichtet das Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Marina R. Picciotto von der Abteilung für Psychiatrie der Yale University School of Medicine und Mariella De Biasi , MD, am Zentrum für Sucht, Lernen und Gedächtnis des Baylor College of Medicine.
Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden dem Nikotin im Tabak zugeschrieben, da bekannt ist, dass Nikotin die Fütterung in Tiermodellen verringert. Obwohl bekannt ist, dass Nikotin einige Auswirkungen auf den peripheren Energiestoffwechsel hat, ist wenig über die Wege des Zentralnervensystems bekannt, die seine Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht vermitteln.
Um herauszufinden, welche Gehirnrezeptoren und nachgeschalteten Pfade an der Nikotin-induzierten Appetitunterdrückung beteiligt sind, verwendete das Team eine Kombination aus pharmakologischen, molekulargenetischen, elektrophysiologischen und Fütterungsstudien. Sie führten zunächst Studien an Mäusen durch, um zu zeigen, dass die Aktivierung der zentralen α3β4-Nikotinacetylcholinrezeptoren (nAChRs) durch Nikotin für die damit verbundene Verringerung der Nahrungsaufnahme wesentlich ist.
Dies beinhaltete die Verabreichung von Versuchstieren entweder mit Nikotin oder einem selektiveren α3β4-nAChR-Agonisten, Cytisin. Die behandelten Tiere zeigten eine Verringerung der Nahrungsaufnahme um bis zu 50% und eine Verringerung der Körperfettmasse um 15 bis 20%. Umgekehrt hob das Herunterfahren der Expression der b & bgr; nAChR-Untereinheit durch Verabreichung einer neuronenspezifischen shRNA in den Hypothalamus die magersüchtigen Wirkungen der Cytisinverabreichung auf.
Frühere Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung von Pro-Opiomelanocortin-Zellen (POMC) in der bogenförmigen Kernregion des Gehirns die Nahrungsaufnahme verringert und den Energieverbrauch erhöht, während der Verlust der POMC-Genfunktion bei Menschen und Tieren zu Fettleibigkeit führt. Vor diesem Hintergrund stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die Aktivierung von α3β4-nAChRs durch Nikotin und Cytisin auch POMC-Neuronen auslösen könnte.
Sie bestätigten zunächst, dass das bβ-nAChR tatsächlich in Neuronen vorhanden war, die aus transgenen Mäusen präpariert wurden, die GFP unter Kontrolle des POMC-Promotors exprimierten. Weitere Studien zeigten dann, dass die Behandlung mit chronischem Nikotin und Cytisin die Marker der POMC-Aktivierung im ARC von Mäusen, die mit Nikotin behandelt wurden, um etwa 50% erhöhte, ohne dass nachweisbare Auswirkungen auf andere neuronale Subtypen in der Region auftraten.
Der größte Anstieg der POMC-Aktivierung trat nach einer akuten Injektion der Verbindungen auf. Direkte elektrophysiologische Tests zeigten, dass die Anwendung von Nikotin das spontane Brennen von POMC-Neuronen im Vergleich zum Ausgangswert um bis zu 350% erhöhte. Im Gegensatz dazu hatte die Verabreichung des Nikotinantagonisten Mecamylamin keinen Einfluss auf das Brennen von POMC-Neuronen.
Als die Forscher POMC-Knockout-Mäuse mit unterschiedlichen Dosen von Nikotin oder Cytisin behandelten und die Nahrungsaufnahme über 24 Stunden maßen, stellten sie fest, dass die POMC-Knockout-Mäuse keine signifikante Veränderung der Nahrungsaufnahme als Reaktion auf Nikotin oder Cytisin zeigten, während Cytisin-behandelte Wildtyp-Tiere auf natürliche Weise reduzierte ihre Nahrungsaufnahme bei jeder der getesteten Cystinkonzentrationen.
Das Team fuhr fort zu bestimmen, ob die POMC-induzierte Freisetzung von Melanocortin an der Nikotin-induzierten Hypophagie beteiligt ist, indem eine shRNA verwendet wurde, um die Expression des Melanocortin-4-Rezeptors in POMC-relevanten Regionen des Gehirns zum Schweigen zu bringen. Wie erwartet wurde durch den Abbau des Melanocortin-4-Rezeptors die durch Nikotin induzierte Verringerung der Nahrungsaufnahme signifikant abgeschwächt. Ein ähnliches Muster wurde als Reaktion auf akutes Cytisin beobachtet.
Die kombinierten Ergebnisse stützen die Annahme, dass nAChR-Untereinheiten kritische Rezeptoren für die Vermittlung des Energieverbrauchs und der Fütterungsmuster darstellen, schließen die Autoren. „POMC-Neuronen und die anschließende Aktivierung von Melanocortin-4-Rezeptoren waren entscheidend für die durch Nikotin induzierte Abnahme der Nahrungsaufnahme bei Mäusen.
„Diese Studie zeigt, dass Nikotin die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht durch Beeinflussung des hypothalamischen Melanocortinsystems verringert und kritische molekulare und synaptische Mechanismen identifiziert, die an einer durch Nikotin verursachten Appetitabnahme beteiligt sind. α3β4-Agonisten können daher nützlich sein, um die Gewichtszunahme nach der Raucherentwöhnung zu begrenzen, und Nikotinmedikamente können auch nützlich sein, um Fettleibigkeit und verwandte Stoffwechselstörungen zu kontrollieren. “