Die Derivate der süchtig machenden Nuss könnten Rauchern helfen

SAN FRANCISCO, 5. April 2017 – Bis zu 600 Millionen Menschen in Südostasien kauen Arekanüsse mit Betelblättern und fügen manchmal Tabakblätter hinzu. Viele Benutzer sind süchtig nach diesem schädlichen „Betel-Quid“-Präparat, das ein Gefühl von Euphorie und Wachsamkeit erzeugen kann. Forscher haben nun jedoch herausgefunden, dass aus der Nuss gewonnene Verbindungen Zigarettenrauchern – ebenso wie Betelkauern – helfen könnten, ihre Gewohnheiten zu überwinden.

Die Forscher werden ihre Arbeit heute auf dem 253. National Meeting & Exposition der American Chemical Society (ACS) präsentieren. ACS, die größte wissenschaftliche Gesellschaft der Welt, hält hier bis Donnerstag das Treffen ab. Es bietet mehr als 14.000 Präsentationen zu einem breiten Spektrum wissenschaftlicher Themen.

„Die beiden Süchte haben eine Gemeinsamkeit, also dachten wir, wir könnten Medikamente entwickeln, die auf beide abzielen“, sagt Roger L. Papke, Ph.D., einer der leitenden Forscher des Projekts. Die leitende Wissenschaftlerin Nicole A. Horenstein, Ph.D., und Papke untersuchen zusammen mit Clare Stokes und Marta Quadri, Ph.D. Verbindungen aus der Arekanuss, um neue Moleküle herzustellen, die möglicherweise besser wirken als bestehende Medikamente zur Raucherentwöhnung, wie z als Chantix® (Vareniclin).

Nach Angaben der US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten sterben in den USA jedes Jahr mehr als 480.000 Menschen an den Folgen des Zigarettenrauchens. Verschreibungspflichtige Medikamente zur Raucherentwöhnung, die derzeit auf dem Markt sind, können gut wirken, können aber auch schädliche Nebenwirkungen haben. Einige Patienten, die das Medikament Vareniclin einnehmen, berichten beispielsweise von Suizidgedanken, Schlafwandeln und Herz-Kreislauf-Problemen.

Wegen der Nebenwirkungen von Vareniclin arbeiten Forscher wie Papke und Horenstein an der University of Florida an Alternativen. Vareniclin reduziert das Verlangen nach Nikotin, indem es an die gleichen Rezeptoren bindet, die Nikotinmoleküle an Gehirnzellen binden, aber es aktiviert diese Rezeptoren in geringerem Maße. Nebenwirkungen treten auf, weil das Medikament auch an andere Nikotinrezeptoren bindet, die nicht an einer Sucht beteiligt sind, erklärt Papke. „Die Moleküle, die wir entwickeln, sind spezifischer – sie zielen überhaupt nicht auf diese anderen Rezeptoren ab, daher sollten unsere Verbindungen sicherer sein“, sagt er.

Die Idee, die Arekanuss zu studieren, entstand, als Papke ein Kopfjägerschwert aus Borneo besorgte. Er erfuhr, dass die eigentümlichen Schnitzereien auf dem Griff von jemandem stammen könnten, der Betelquid benutzte. Quids werden zubereitet, indem man in Scheiben geschnittene Arecanüsse mit gelöschtem Kalk (Calciumhydroxid), Gewürzen oder Süßigkeiten und in einigen Fällen Tabak mischt und das Gebräu in Blätter der Betel-Rebe einwickelt. Quidkauen färbt die Zähne der Benutzer hellrot und zwingt sie, viel roten Speichel auszuspucken, der lokale Bürgersteige und Gebäude verfärbt. Schlimmer noch, der Konsum von Pfund macht süchtig und führt zu schwerwiegenden gesundheitlichen Auswirkungen, einschließlich Mundkrebs und Herz-Kreislauf-Problemen.

In der Vorarbeit (klick Hier für ein Video) untersuchten Papke und Horenstein Arecolin, eines der psychoaktiven Alkaloide in der Arekanuss. Sie entdeckten, dass Arecolin die gleichen Gehirnzellenrezeptoren stimuliert, die für die Nikotinsucht verantwortlich sind, aber nicht die anderen Arten von Nikotinrezeptoren.

Jetzt synthetisiert Horenstein eine Reihe von Verbindungen mit Strukturen, die sich leicht von Arecolin unterscheiden. Die Forscher haben herausgefunden, dass einige dieser neuen Verbindungen auch an die suchtbezogenen Rezeptoren binden, während die anderen Rezeptoren in Ruhe gelassen werden. Das bedeutet, dass diese Arekolin-Analoga in der Lage sein können, die Abhängigkeit von Zigaretten oder Betelpfeffer ohne Nebenwirkungen zu behandeln. Der nächste Schritt für Horenstein und Papke ist die Suche nach einer Finanzierung, damit sie diese potenziellen neuen Medikamente in Tierversuchen testen können.

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Eine Pressekonferenz zu diesem Thema findet am Mittwoch, 5. April, um 10 Uhr Pazifischer Zeit im Moscone Center statt. Reporter können im Pressezentrum, South Building, Foyer einchecken oder live auf YouTube zuschauen http://bit.ly/ACSLive_SanFrancisco. Melden Sie sich mit einem Google-Konto an, um online Fragen zu stellen.

Die Forscher bestätigen die Finanzierung aus den USA Nationales Gesundheitsinstitut.

Die American Chemical Society ist eine vom US-Kongress gegründete gemeinnützige Organisation. Mit fast 157.000 Mitgliedern ist ACS die weltweit größte wissenschaftliche Gesellschaft und ein weltweit führender Anbieter von Zugang zu chemiebezogener Forschung durch seine zahlreichen Datenbanken, von Experten begutachteten Zeitschriften und wissenschaftlichen Konferenzen. ACS führt keine Forschung durch, sondern veröffentlicht und veröffentlicht von Experten begutachtete wissenschaftliche Studien. Die Hauptniederlassungen befinden sich in Washington, DC und Columbus, Ohio.

Um automatisch Pressemitteilungen der American Chemical Society zu erhalten, kontaktieren Sie newsroom@acs.org.

Hinweis an Journalisten: Bitte melden Sie, dass diese Studie auf einer Sitzung der American Chemical Society vorgestellt wurde.

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Titel

Selektive Aktivität des nikotinergen Acetylcholin-Rezeptors aus der Arekanuss

Abstrakt

Die Areca Nuss ist in Südostasien als Quelle muskarinischer aktiver Alkaloide bekannt, die eine beliebte Suchtdroge darstellen, die als Betelquid bekannt ist, bei der gekalkte Extrakte der Nuss in Betelweinblätter gerollt werden und in einigen Fällen Tabak enthalten. Von den vier bekannten Alkaloiden in Areca, Arecolin ist der aktivste Muscarin-Agonist, während Guvacolin weniger stark ist. Arecaidin ist ein M2-selektiver Agonist. Für Guvacin, einen GABA-Transporthemmer, wurde keine muskarinische Aktivität berichtet. Zwei elektrophysiologische Experimente zur Elektrodenspannungsklemme an Xenopus-Oozyten, die Muscarin- oder Nikotinrezeptoren exprimieren, haben gezeigt, dass Arecolin zusätzlich zur muskarinischen Aktivität einen schwachen nikotinergen partiellen Agonismus mit einem Selektivitätsprofil aufweist, das die Subtypen α4β2 und α6β2β3α4β2 begünstigt, die als Ziele für Therapeutika zur Vermeidung von Nikotinsucht gelten α7, α3β4 und nAChR vom Muskeltyp. Dies steht im Gegensatz zu den bekannten Therapeutika Cytisin und Vareniclin, die, obwohl sie zu einem partiellen Agonismus an α4β2- und α6β2β3α4β2-Rezeptoren fähig sind, starke Agonisten des α7-Rezeptors sind und eine signifikante Aktivität an ganglionären α3β4-Rezeptoren zeigen. Das Arecolin-Analogon Isoarecolon zeigt im Vergleich zu Arecolin eine noch ausgeprägtere Selektivität für α4β2- und α6β2β3α4β2-Rezeptoren. Es ist bemerkenswert, dass, während Arecolin eine signifikante muskarinische Aktivität zeigt, hauptsächlich bei M1 mAChR, Isoarecolon die Aktivität bei M1 fast aufgehoben und die mAChR-Aktivität in Assays gegen co-exprimierte M1-, M2- und M3-Rezeptoren signifikant reduziert hat. Isoarecolon stellt somit eine interessante Matrize für die Entwicklung neuer Wirkstoffe dar, die auf α4β2- und α6β2β3α4β2-Rezeptoren abzielen. Interessanterweise haben wir das festgestellt Areca Extrakte zeigen auch eine hemmende Komponente, die auf Nikotinrezeptoren wirkt. Die Fraktionierung basierend auf der Größe ergab, dass, während sowohl die mAChR- als auch die nAChR-Aktivität in der Fraktion mit niedrigem Molekulargewicht von 10 kDa lag. Diese Ergebnisse werden im Zusammenhang mit der Entwicklung neuer Therapeutika zur Raucherentwöhnung diskutiert.