Cytisine Hits Snag als Hilfsmittel zur Raucherentwöhnung

Ein generisches Medikament, das in osteuropäischen und asiatischen Ländern zur Raucherentwöhnung weit verbreitet ist, nahm es in einer randomisierten Studie mit dem führenden Nicht-Nikotin-Wirkstoff des Westens auf und kam am Ende zu kurz, sagten Forscher.

Cytisin für 25 Tage erfüllte die Kriterien für Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Vareniclin (Chantix) nicht, das 84 Tage lang in einer offenen Studie mit 1.452 Rauchern verabreicht wurde, die hofften, die Gewohnheit aufzugeben, berichtete Ryan J. Courtney, PhD, von der University of New South Wales in Randwick, Australien, und Kollegen in JAMA.

Der Befund war eine große Enttäuschung, da Cytisin – ein pflanzliches Alkaloid, das wie Vareniclin die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren stimuliert – sich zuvor als überlegen erwiesen hatte Placebo und zu Standard-Nikotinersatztherapie (NRT) in getrennten Versuchen. Darüber hinaus hat eine Studie, an der einige der gleichen Forscher beteiligt waren und über die Anfang dieses Jahres berichtet wurde, unter einheimischen Maori und Familienmitgliedern durchgeführt in Neuseeland fanden heraus, dass Cytisin wirksamer war als Vareniclin.

Aber Courtneys Gruppe war klar, dass die neue Studie Cytisin nicht zum Verhängnis werden lässt. Eine längere Dosierung wäre es wert, in einer zukünftigen Studie getestet zu werden, gaben sie an. Und die gegenteiligen Ergebnisse in der Maori-Studie könnten darauf hindeuten, dass Bevölkerungsgruppen, die „natürliche“ Produkte eher akzeptieren, besser auf Cytisin als auf Vareniclin ansprechen würden.

Einige dieser Fragen könnten in einem beantwortet werden laufende, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit einer proprietären Cytisin-Formulierung namens Cytisiniclin, in der das Mittel bis zu 12 Wochen lang verabreicht wird.

In seiner nativen Form wird Cytisin seit etwa 50 Jahren außerhalb des Westens allgemein verwendet. Als partieller Agonist für nikotinhaltige Acetylcholinrezeptoren unterdrückt es Berichten zufolge das Verlangen nach Nikotin und Entzugserscheinungen, wenn Menschen mit dem Rauchen von Zigaretten aufhören. Das Standardbehandlungsintervall betrug 25 bis 30 Tage, obwohl Courtney und Kollegen feststellten, dass dies nicht unbedingt optimal ist – als billiges Pflanzenderivat hatte es nicht die finanzielle Unterstützung, um mehrere Dosierungsschemata zu testen, wie es Big Pharma tun würde ein Produkt, das eine FDA-Zulassung benötigt. (Cytisin wird anscheinend nicht von in den USA ansässigen Anbietern von Kräuterergänzungen geführt, kann aber online aus Übersee bestellt werden.)

Vareniclin seinerseits erhielt erstmals 2006 die FDA-Zulassung, wobei die empfohlene Dosierung auf 12 Wochen festgelegt wurde. Das ist natürlich nicht unumstritten – Frühberichte über psychiatrische Störungen einschließlich Suizidalität führte zu Etikettenwarnungen, obwohl die FDA immer noch hält es für ein sicheres und wirksames Medikament. Dann rief der Arzneimittelhersteller Pfizer erst letzte Woche neun Chargen von Vareniclin zurück (die noch nicht an Apotheken geliefert worden waren). wegen möglicher Nitrosamin-Kontamination. Die FDA sagte, sie habe Pfizer gebeten, den Rückruf „auf Verbraucherebene“ auszudehnen, da bereits verkaufte Pillen möglicherweise dieselbe Kontamination aufweisen könnten, aber das Unternehmen habe dies noch nicht getan.

Dennoch ist Vareniclin das führende Nicht-NRT-Medikament zur Raucherentwöhnung in der westlichen Welt. Damit Cytisin einen Anspruch als wirksames Mittel geltend machen kann – insbesondere in anderen Ländern als den USA, die zumindest einen Beweis für seine Nichtunterlegenheit wünschen, damit es in nationale Formelsammlungen aufgenommen wird –, ist eine Kopf-an-Kopf-Studie in einer Bevölkerung westlichen Typs erforderlich könnte seinem Fall helfen.

Daher hat die australische Regierung den neuen Prozess gesponsert, genannt CESSATE, die keine Beteiligung von Pfizer oder Cytisine-Lieferanten hatte. Die Teilnehmer waren tägliche Raucher, rekrutiert aus Anzeigen in Print-, Radio- und Online-Medien sowie aus einer Telefonleitung, die sagten, dass sie aufhören wollten und derzeit keine anderen Pharmakotherapien zur Raucherentwöhnung anwenden. Etwa 5% waren Aborigines oder Inselbewohner der Torres Strait. Die Hälfte waren Männer, und das mittlere Alter der Teilnehmer betrug 43. Die mittlere Rauchintensität betrug 18 Zigaretten pro Tag; die gesamte Rauchergeschichte in Packungsjahren wurde nicht angegeben, aber das mittlere Anfangsalter für das Rauchen war 16. Sie wurden 1:1 auf die beiden Studienwirkstoffe randomisiert, aus pragmatischen Gründen nicht verblindet.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Rauchabstinenz – dh nicht mehr als fünf Zigaretten in den letzten 6 Monaten geraucht zu haben, wenn die Studie im 7. Monat ausgewertet wurde – wie von den Teilnehmern angegeben und mit einem Kohlenmonoxid (CO)-Atemtest überprüft wurde. Diejenigen, die für die Nachsorge verloren gingen oder den CO-Test verpassten oder nicht bestanden hatten, wurden als noch rauchend betrachtet.

Angesichts der Tatsache, dass die meisten Absetzversuche fehlschlagen, überrascht es nicht, dass der primäre Endpunkt von 11,7 % der Cytisin-Gruppe und 13,3 % der Vareniclin-Gruppe erreicht wurde. Um als nicht unterlegen zu gelten, durfte die untere Grenze des einseitigen 97,5-%-Konfidenzintervalls der Risikodifferenz nicht mehr als -5 % betragen. Am Ende betrug die Risikodifferenz -1,62 % bei einem Konfidenzintervall von -5,02 % bis unendlich. Eine sekundäre Bayes’sche Analyse ergab nur eine Wahrscheinlichkeit von 15 % der Nichtunterlegenheit, wobei andere statistische Tests ebenfalls auf eine geringere Wirksamkeit von Cytisin hinwiesen.

Zwei Befunde fielen zugunsten von Cytisin aus. Als die Teilnehmer am Ende des ersten Monats telefonisch kontaktiert wurden – zu diesem Zeitpunkt hatten die Patienten in der Cytisin-Gruppe die Einnahme beendet – lag die selbstberichtete Abstinenz in der Vorwoche bei 42,5 % mit Cytisin gegenüber 32,3 % mit Vareniclin. Das war einer der Gründe, warum Courtney und Kollegen vorschlugen, dass eine längere Dauer der Cytisin-Dosierung vorteilhaft sein könnte.

Außerdem traten unter Cytisin weniger unerwünschte Ereignisse auf. Bei allen Ereignissen traten unter Vareniclin deutlich häufiger anormale Träume und Übelkeit auf.

Schwerwiegende Ereignisse, die fast alle einen Krankenhausaufenthalt erforderten, traten unter Vareniclin ebenfalls häufiger auf (32 Personen gegenüber 17 unter Cytisin), aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Diese Ereignisse bildeten ein gewisses Rätsel und zeigten kein klares Muster. Zwölf waren orthopädisch, während nur fünf als neuropsychiatrisch angesehen werden konnten. Einer der letzteren war jedoch ein Selbstmordversuch eines Vareniclin-Empfängers mit einer psychischen Vorgeschichte. (Auf der anderen Seite fand die vorherige Studie, in der Cytisin mit Standard-NRT verglichen wurde, mehr unerwünschte Ereignisse bei Ersterem.)

Courtney und Kollegen räumten eine Reihe von Einschränkungen und Vorsichtsmaßnahmen ein. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Verhaltensunterstützung zusätzlich zur Pharmakotherapie die Entwöhnungsrate erhöht, aber die Teilnehmer der Studie erhielten fast nichts anderes als die Überweisung an eine Telefon-Entwöhnungs-Hotline. Außerdem erkennt der CO-Atemtest nur das Rauchen innerhalb der letzten 24 Stunden, sodass seine Zuverlässigkeit zur Beurteilung einer langfristigen Abstinenz fraglich ist. Und das Open-Label-Design hätte zu Verzerrungen bei der Einhaltung und den selbstberichteten Ergebnissen führen können.