Cytisin trifft als Raucherentwöhnungshilfe

Ein Generika, das in osteuropäischen und asiatischen Ländern zur Raucherentwöhnung weit verbreitet ist, hat es in einer randomisierten Studie mit dem führenden Nicht-Nikotin-Wirkstoff des Westens aufgenommen und kam am Ende heraus, sagten die Forscher.

Cytisin für 25 Tage erfüllte die Kriterien der Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Vareniclin (Chantix), das 84 Tage lang in einer offenen Studie mit 1.452 Rauchern in der Hoffnung, die Gewohnheit aufzugeben, verabreicht wurde, nicht, berichtete Ryan J. Courtney, PhD, von der University of New South Wales in Randwick, Australien, und Kollegen in JAMA.

Das Ergebnis war eine große Enttäuschung, da Cytisin – ein Pflanzenalkaloid, das wie Vareniclin die nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren stimuliert – zuvor als überlegen erwiesen hatte Placebo und zu Standard-Nikotinersatztherapie (NRT) in getrennten Versuchen. Darüber hinaus hat eine Studie, an der einige der gleichen Forscher beteiligt waren und über die Anfang dieses Jahres berichtet wurde, unter einheimischen Maori und Familienmitgliedern durchgeführt in Neuseeland fanden heraus, dass Cytisin wirksamer war als Vareniclin.

Aber Courtneys Gruppe war klar, dass der neue Prozess für Cytisin keinen Untergang bedeutet. Eine erweiterte Dosierung wäre es wert, in einer zukünftigen Studie getestet zu werden, sagten sie. Und die gegenteiligen Ergebnisse der Maori-Studie könnten darauf hindeuten, dass Bevölkerungen, die „natürliche“ Produkte mehr akzeptieren, besser auf Cytisin als auf Vareniclin ansprechen würden.

Einige dieser Fragen könnten in einem beantwortet werden laufende, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit einer proprietären Cytisin-Formulierung namens Cytisiniclin, in der der Wirkstoff bis zu 12 Wochen lang verabreicht wird.

In seiner nativen Form wird Cytisin seit etwa 50 Jahren außerhalb des Westens gebräuchlich. Als partieller Agonist für nikotinerge Acetylcholinrezeptoren unterdrückt es Berichten zufolge das Verlangen nach Nikotin und Entzugserscheinungen, wenn Menschen mit dem Rauchen aufhören. Das Standardbehandlungsintervall beträgt 25 bis 30 Tage, obwohl Courtney und Kollegen festgestellt haben, dass dies nicht unbedingt optimal ist – als billiges Pflanzenderivat hat es nicht die finanzielle Unterstützung, um mehrere Dosierungsschemata zu testen, wie es Big Pharma tun würde ein Produkt, das eine FDA-Zulassung benötigt. (Cytisin wird anscheinend nicht von in den USA ansässigen Anbietern von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln angeboten, kann aber online aus Übersee bestellt werden.)

Vareniclin seinerseits erhielt 2006 erstmals die FDA-Zulassung, wobei die empfohlene Dosierung auf 12 Wochen festgelegt wurde. Es ist natürlich nicht unumstritten – frühe Berichte über psychiatrische Störungen einschließlich Suizidalität führte zu Warnungen auf dem Etikett, obwohl die FDA immer noch hält es für ein sicheres und wirksames Medikament. Erst letzte Woche rief der Arzneimittelhersteller Pfizer neun Chargen Vareniclin (die noch nicht an Apotheken geliefert wurden) zurück. wegen möglicher Nitrosamin-Kontamination. Die FDA sagte, sie habe Pfizer gebeten, den Rückruf „auf Verbraucherebene“ auszudehnen, da bereits verkaufte Pillen möglicherweise die gleiche Kontamination aufweisen könnten, aber das Unternehmen hat dies noch nicht getan.

Dennoch ist Vareniclin das führende Nicht-NRT-Medikament zur Raucherentwöhnung in der westlichen Welt. Für Cytisin, um einen Anspruch als wirksames Mittel geltend zu machen – insbesondere in anderen Ländern als den USA, die Beweise für zumindest Nichtunterlegenheit für die Aufnahme in nationale Formulare wünschen würden – eine Kopf-an-Kopf-Studie in einer Bevölkerung vom westlichen Typ könnte seinem Fall helfen.

Daher hat die australische Regierung den neuen Prozess gesponsert. genannt CESSATE, das keine Beteiligung von Pfizer- oder Cytisin-Lieferanten hatte. Die Teilnehmer waren tägliche Raucher, die über Anzeigen in Print-, Radio- und Online-Medien sowie über eine telefonische Raucherentwöhnungslinie rekrutiert wurden, die angaben, mit dem Rauchen aufzuhören und derzeit keine anderen medikamentösen Therapien zur Raucherentwöhnung anwenden. Etwa 5% waren Aborigines oder Torres Strait Islanders. Die Hälfte waren Männer, und das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug 43 Jahre. Die durchschnittliche Rauchintensität betrug 18 Zigaretten pro Tag; die gesamte Raucheranamnese in Packungsjahren wurde nicht berichtet, aber das mittlere Einstiegsalter für das Rauchen lag bei 16 Jahren. Sie wurden 1:1 auf die beiden Studienwirkstoffe randomisiert, aus pragmatischen Gründen nicht verblindet.

Der primäre Endpunkt der Studie war Rauchabstinenz – dh, in den letzten 6 Monaten nicht mehr als fünf Zigaretten geraucht zu haben, gemessen im Studienmonat 7 – wie von den Teilnehmern berichtet und mit einem Kohlenmonoxid (CO)-Atemtest überprüft. Diejenigen, die die Nachuntersuchung verloren oder den CO-Test verpassten oder nicht bestanden hatten, wurden als immer noch rauchend angesehen.

Angesichts der Tatsache, dass die meisten Entwöhnungsversuche fehlschlagen, überrascht es nicht, dass der primäre Endpunkt von 11,7 % der Cytisin-Gruppe und 13,3 % der Vareniclin-Gruppe erreicht wurde. Um als nicht unterlegen zu gelten, durfte die untere Grenze des einseitigen 97,5 %-Konfidenzintervalls der Risikodifferenz nicht mehr als -5% betragen. Am Ende betrug die Risikodifferenz -1,62 % mit einem Konfidenzintervall von -5,02 % bis unendlich. Eine sekundäre Bayes’sche Analyse ergab nur eine 15-prozentige Wahrscheinlichkeit der Nichtunterlegenheit, wobei auch andere statistische Tests auf eine geringere Wirksamkeit von Cytisin hinweisen.

Zwei Ergebnisse fielen zugunsten von Cytisin aus. Erstens, als die Teilnehmer am Ende eines Monats telefonisch kontaktiert wurden – zu diesem Zeitpunkt hatten die Patienten in der Cytisin-Gruppe die Dosierung beendet – lag die selbstberichtete Abstinenz in der Vorwoche bei 42,5% mit Cytisin gegenüber 32,3% für Vareniclin. Das war ein Grund, warum Courtney und Kollegen vorschlugen, dass eine längere Cytisin-Dosierung von Vorteil sein könnte.

Auch Nebenwirkungen traten bei Cytisin seltener auf. Bei allen Ereignissen traten bei Vareniclin deutlich häufiger abnorme Träume und Übelkeit auf.

Schwerwiegende Ereignisse, die fast alle einen Krankenhausaufenthalt erforderten, traten bei Vareniclin ebenfalls häufiger auf (32 Personen gegenüber 17 bei Cytisin), aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Diese Ereignisse waren ein wenig rätselhaft und zeigten kein klares Muster. Zwölf waren orthopädisch, während nur fünf als neuropsychiatrisch angesehen werden konnten. Einer der letzteren war jedoch ein Selbstmordversuch eines Vareniclin-Empfängers mit einer psychischen Vorgeschichte. (Auf der anderen Seite fand die vorherige Studie zum Vergleich von Cytisin mit der Standard-NRT mehr Nebenwirkungen bei ersterem.)

Courtney und Kollegen räumten eine Reihe von Einschränkungen und Warnungen ein. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass Verhaltensunterstützung zusätzlich zur Pharmakotherapie die Abbruchraten erhöht, aber die Teilnehmer der Studie erhielten fast nichts anderes als eine Überweisung an eine telefonische Quittungslinie. Außerdem erkennt der CO-Atemtest nur das Rauchen innerhalb der letzten 24 Stunden, sodass seine Zuverlässigkeit zur Beurteilung einer langfristigen Abstinenz fraglich ist. Und das Open-Label-Design könnte zu Verzerrungen bei der Adhärenz und den selbst berichteten Ergebnissen geführt haben.