Abstrakt
Neuronale nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) bilden eine Familie ACh-gesteuerter Kationenkanäle, die aus verschiedenen Subtypen besteht. Sie sind im peripheren und zentralen Nervensystem weit verbreitet und an komplexen Gehirnprozessen wie Lernen, Gedächtnis, Nozizeption, Bewegung usw. beteiligt. Die Möglichkeit, subtypselektive Liganden bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen einzusetzen, förderte die Synthese einer großen Anzahl davon Strukturanaloga von Nikotin und Epibatidin, zwei sehr wirksamen nAChR-Agonisten. Im Rahmen unserer langjährigen Forschung zur strukturellen Modifikation von Chinolizidinalkaloiden widmeten wir unsere Aufmerksamkeit Cytisin, einem weiteren sehr wirksamen Liganden für viele nAChR-Subtypen. Daher wurde eine systematische Strukturmodifikation von Cytisin durchgeführt, um Verbindungen von potenziellem therapeutischem Interesse sowohl auf peripherer als auch auf zentraler Ebene zu erhalten, mit besonderem Augenmerk auf die Erzielung selektiver Liganden für den nAChR-Subtyp. Bisher wurden mehr als 80 Cytisin-Derivate hergestellt, hauptsächlich durch N-Substitution und einige durch Modifikation des Pyridonrings. Die biologischen Ergebnisse, die bisher etwa die Hälfte der hergestellten Verbindungen betreffen, deuten darauf hin, dass die Einführung einer Nitrogruppe in Position 3 des Pyridonkerns die hohe Affinität von Cytisin weiter steigert, während die Einführung von Substituenten am basischen Stickstoff jedoch zunimmt Durch die unterschiedlich starke Verringerung der Affinität entstehen Verbindungen mit einer höheren Selektivität für den zentralen (alpha(4)beta(2))-Rezeptor-Subtyp im Vergleich zum ganglären (alpha(3)-haltigen) Rezeptor-Subtyp. Andererseits stellen die analgetischen, blutdrucksenkenden und inotropen Wirkungen einiger N-substituierter Cytisine einen attraktiven Ausgangspunkt für die Entwicklung wirksamerer Verbindungen dar.