Durch John Vandermosten, CFA
NASDAQ:ACHV
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Am 18. September 2020 wurden auf der Jahrestagung der Society for Research on Nicotine and Tobacco European (SRNT-E) zwei Präsentationen zu Achieve Life Sciences (NASDAQ:ACHV) gehalten. Die erste Präsentation befasste sich mit der geringeren Bindungsaffinität von Cytisin (Cytisiniclin), dem Kandidaten von Achieve zur Raucherentwöhnung, zu 5-HT3 Rezeptor und die zweite detaillierte Endergebnisse aus RAUORA, präsentiert von Studienleiterin Dr. Natalie Walker. Pressemitteilungen zu den beiden Ankündigungen finden Sie hier: 5-HT3 / Nichtunterlegenheit Studie. Die beiden Vorträge trugen den Titel:
‣ Niedrigere Potenz von Cytisin bei 5-HT3 Rezeptoren könnten die geringere Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen als Vareniclin erklären
‣ Ist Cytisin bei der Raucherentwöhnung mindestens so wirksam wie Vareniclin? Ergebnisse einer Nichtunterlegenheitsstudie bei indigenen Neuseeländern und ihrer Großfamilie
Der erste Artikel beleuchtete das günstige Nebenwirkungsprofil von Cytisiniclin gegenüber Vareniclin (Chantix) und der zweite aktualisierte die Endergebnisse RAUORA Studie zum Vergleich der beiden für die Raucherentwöhnung.
5-HT3 Rezeptor
Das „5-HT3 Receptor“ lieferte einen Einblick in eine mögliche Erklärung für das Fehlen von Übelkeits- und Erbrechensnebenwirkungen von Cytisiniclin im Vergleich zu Vareniclin. Es wurde bestätigt, dass Vareniclin ein potenter und vollständiger Agonist für 5-HT ist3 Rezeptor. Die von Professor Sarah Lummis und Dr. Kerry Price am Department of Biochemistry der University of Cambridge durchgeführte Rezeptor-Pharmakologie-Studie wurde ausgewertet in-vitro Bindungseigenschaften von Cytisiniclin und seinem Konkurrenten Vareniclin an das menschliche 5-HT3 Rezeptor. Es ist bekannt, dass diese Rezeptoren im Hirnstamm, wenn sie durch einen Agonisten aktiviert werden, direkt zu Übelkeit und Erbrechen führen. Die Studie wurde unter Verwendung eines Radioliganden-Antagonisten-Verdrängungsdesigns durchgeführt. Menschliche embryonale Nierenzellen (HEK) 293 wurden zuerst unter kontrollierten Bedingungen kultiviert und mit cDNA transfiziert, die für 5-HT kodiert3A -Rezeptoruntereinheit und dann später mit dem Radioliganden inkubiert, bevor sie entweder mit Cytisiniclin oder Vareniclin ersetzt werden. 1 uM Quipazin wurde als Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse zeigten eine IC50 von 0,50 mM für Cytisiniclin und 0,25 µM für Vareniclin, was eine 2000-fach größere Agonist-Bindungsaffinität zu 5-HT darstellt3 Rezeptor für Vareniclin im Vergleich zu Cytisiniclin. Im Vergleich zu Vareniclin war mehr Cytisiniclin erforderlich, um den Radioliganden zu verdrängen, was auf die schwächere Bindung von Cytisiniclin an 5-HT hinweist3. Die schwächere Bindung von Cytisiniclin erklärt das Fehlen von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Übelkeit und Erbrechen im Vergleich zu Vareniclin.
Abbildung I – Verschiebungskurven für Cytisin (Cytisiniclin) vs. Vareniclin1
RAURA
Dr. Natalie Walker, die die RAUORA-Studie leitete, stellte „Ist Cytisin mindestens so wirksam wie Vareniclin…“ vor, in dem positive Ergebnisse berichtet wurden. Im Juni wurden Topline-Ergebnisse der neuseeländischen RAUORA-Studie ohne Quantifizierung zur Verfügung gestellt. Die Studie erreichte statistische Signifikanz, indem sie zeigte, dass Cytisiniclin und Verhaltensunterstützung nach sechs Monaten mindestens so wirksam waren wie Vareniclin plus Verhaltensunterstützung. Cytisiniclin zeigte in der Studie signifikant weniger gemeldete Nebenwirkungen im Vergleich zu Vareniclin. Hinzufügen zur Oberlinie Bekanntmachung im Juni zeigten die endgültigen Ergebnisse, dass die Studie ihren vorab festgelegten Nicht-Unterlegenheits-Endpunkt von nicht weniger als 10 % niedrigerer Abbruchrate im Vergleich zu Vareniclin erreichte. Die Studie erreichte nicht nur ihren Endpunkt, sondern der Trend ging mit einer absoluten Risikodifferenz von 4,29 in Richtung Überlegenheit. Die 4,29-prozentige Verbesserung der Abbruchraten durch Cytisiniclin fiel in ein 95-prozentiges Konfidenzintervall von -0,22 bis 8,79. Wenn das untere Ende des Konfidenzintervalls nicht unter Null gefallen wäre, hätte die Studie eine Überlegenheit gezeigt. Wir glauben, dass Cytisiniclin eine statistische Überlegenheit hätte erzeugen können, wenn eine größere Population in die Studie aufgenommen worden wäre. Zu den Test-Highlights gehören:
‣ Cytisiniclin-Patienten hörten mit 55 % höherer Wahrscheinlichkeit nach 6 Monaten mit dem Rauchen auf als Vareniclin-Patienten
‣ Mit Cytisiniclin behandelte Probanden zeigten insgesamt signifikant weniger unerwünschte Ereignisse
Die kontinuierliche Abstinenz nach 6 Monaten, bestätigt durch ausgeatmetes Kohlenmonoxid, betrug 12,1 % für Cytisiniclin im Vergleich zu 7,9 % für Vareniclin. Bei den Probanden im Cytisiniclin-Arm war die Wahrscheinlichkeit, dass sie mit dem Rauchen aufgehört haben und diesen Status nach 6 Monaten beibehalten, etwa 1,5-mal höher als bei den Probanden im Vareniclin-Arm, wie durch 1,55 relatives Risiko auf Intent-to-treat-Basis belegt. Ebenso bemerkenswert waren die signifikant weniger unerwünschten Ereignisse bei den mit Cytisiniclin behandelten Probanden (p < 0,001). 111/337 Cytisiniclin-Patienten im Vergleich zu 138/342 erlebten Nebenwirkungen mit weniger Übelkeit und weniger lebhaften Träumen bei den mit Cytisiniclin behandelten Patienten im Vergleich zu Vareniclin bei 22,5 % vs. 39,1 % bzw. 7,2 % vs. 17,4 %.
Die beiden Präsentationen von Achieve auf der SRNT-E verheißen Gutes für Cytisiniclin, das voraussichtlich die erste von zwei Phase-III-Studien Anfang des 4. Quartals 20 starten wird. Die Quantifizierung der Topline-Ergebnisse aus der RAUORA-Studie bietet eine solide Grundlage, die die relative Stärke des Medikaments gegenüber seinem Hauptkonkurrenten Vareniclin aufzeigt. Pharmakologische Studien lieferten auch Einblicke in das überlegene Nebenwirkungsprofil von Cytisiniclin.
Achieve ist eines unserer Lieblingsunternehmen und auf risikobereinigter Basis angesichts des Ausmaßes des Bedarfs sehr attraktiv, acht Millionen Todesfälle werden jedes Jahr gemeldet2 und die 1,1 Milliarden US-Dollar an Einnahmen, die Chantix im Jahr 2019 erwirtschaftete. Die Marktkapitalisierung von rund 40 Millionen US-Dollar ist nur ein Bruchteil dessen, was das Unternehmen wert sein könnte, wenn die beiden Phase-III-Studien statistisch signifikante Ergebnisse liefern. Wir denken, dass mit den bereits erstellten Phase-II-Daten, der langen Nutzungsdauer des Produkts in Europa und der zusätzlichen Unterstützung für die Nicht-Unterlegenheit gegenüber dem Marktführer Chantix in RAUORA eine noch stärkere Begründung für den Besitz von Achieve Life spricht Wissenschaften. Bitte sehen Sie sich unsere neuesten an Bericht für ein Update ab dem zweiten Quartalsbericht.
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1. Lummis SCR, Price KL, Clarke A, Cytisins niedrigere Potenz bei 5-HT3 Rezeptoren könnten die geringere Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen als Vareniclin erklären, 28. September 2020, SRNT-E Annual Meeting
2. Weltgesundheitsorganisation. WHO Report on the Global Tobacco Epidemic, 2019. Genf: Weltgesundheitsorganisation, 2017